寫在前面：

機(jī)體免疫系統(tǒng)對細(xì)胞外液微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的保護(hù)主要通過體液免疫來完成。B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答可分為對胸腺依賴抗原TD-Ag的免疫應(yīng)答和對胸腺非依賴抗原TI-Ag的免疫應(yīng)答。前者需要Th輔助，而后者不需要。另外，免疫記憶、類別轉(zhuǎn)換、親和力成熟只有TD-Ag才具有。

一、 TD-Ag

1、 B細(xì)胞對TD-Ag的識別

BCR識別抗原特點：①不僅可識別蛋白質(zhì)，還能識別多肽、核酸、糖、脂類②既能特異性識別完整抗原的天然構(gòu)象，也能識別抗原暴露表位的空間構(gòu)象③不需要APC加工和提呈，亦無MHC限制性。

2、 B細(xì)胞的活化

B細(xì)胞活化需要雙信號，一是抗原刺激信號，二是共刺激信號。

1） 抗原刺激信號

由BCR-Igα/β和CD19-CD21-CD81共同傳遞。

? BCR-CD79a/CD79b信號 BCR與抗原特異性結(jié)合后即啟動B細(xì)胞活化的第一信號。但由于BCR重鏈胞漿區(qū)短，自身不能傳遞信號，故需經(jīng)BCR復(fù)合物中的CD79a/CD79b將信號轉(zhuǎn)入B胞內(nèi)。與CD3類似，CD79a/CD79b胞漿區(qū)亦存在ITAM基序。當(dāng)BCR被多價抗原交聯(lián)后，ITAM基序磷酸化，最終啟動B細(xì)胞活化、增殖、分化基因表達(dá)。

? BCR共受體的增強(qiáng)作用已知C3b可以與抗原結(jié)合，發(fā)揮調(diào)理作用。通過調(diào)理作用被C3b標(biāo)記的抗原，將會被BCR更有效地識別。CD21本身不傳遞信號，但能識別與BCR-抗原結(jié)合的C3d，并通過交聯(lián)CD19向胞內(nèi)傳遞信號。CD81為4次跨膜分子，主要作用為連接CD19和CD21，穩(wěn)定共受體復(fù)合物。

2） 共刺激信號

最重要的共刺激分子對是組成性表達(dá)于APC上的CD40和表達(dá)于活化Th細(xì)胞的CD40L。二者相互作用，傳遞B細(xì)胞活化的第二信號。如果缺乏共刺激信號，將導(dǎo)致B細(xì)胞失能。

B細(xì)胞活化還需要細(xì)胞因子的作用，如IL-4、IL-2。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的B細(xì)胞增殖是B細(xì)胞形成生發(fā)中心和繼續(xù)分化的基礎(chǔ)。

T、B細(xì)胞的相互作用

B細(xì)胞對TD抗原的應(yīng)答需要T細(xì)胞輔助，這種輔助主要表現(xiàn)在兩個方面：①T細(xì)胞表面的共刺激分子可提供B細(xì)胞活化所需的第二信號②T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子促進(jìn)B細(xì)胞的活化，增殖與分化。

T、B細(xì)胞中的作用又是雙向的：一方面B細(xì)胞可作為AP C加工，提呈抗原肽-MHCⅡ類分子活化T細(xì)胞，誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)多種膜分子和細(xì)胞因子；另一方面活化的T細(xì)胞表達(dá)CD40L為B細(xì)胞提供活化的第二信號，CD40/CD40L結(jié)合可誘導(dǎo)靜止期B細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞增殖周期。活化T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，誘導(dǎo)B細(xì)胞進(jìn)一步增殖分化。

T和B細(xì)胞經(jīng)TCR和pMHCⅡ類分子特異性結(jié)合后，多個黏附分子對形成免疫突觸，促使T、B細(xì)胞結(jié)合更牢固，并使Th分泌的細(xì)胞因子局限在免疫突觸，高效協(xié)助B細(xì)胞進(jìn)一步增殖、類別轉(zhuǎn)換、親和力成熟、產(chǎn)生抗體和分化為漿細(xì)胞或Bm。

?

3、 B細(xì)胞的增殖與終末分化

活化B細(xì)胞在外周免疫器官T、B細(xì)胞交界區(qū)形成初級聚合灶。B細(xì)胞可直接在初級聚合灶分化為漿母細(xì)胞分泌抗體；也可遷徙至淋巴濾泡形成生發(fā)中心，并經(jīng)歷體細(xì)胞高頻突變、Ig親和力成熟和類別轉(zhuǎn)換、分化為漿細(xì)胞/Bm。

? B細(xì)胞的濾泡外活化

血液循環(huán)中的B細(xì)胞穿過毛細(xì)血管后微靜脈進(jìn)入外周淋巴器官的濾泡的過程中，濾泡樹突狀細(xì)胞（FDC)或巨噬細(xì)胞將抗原提呈給B細(xì)胞識別。FDC高表達(dá)Fc受體和補(bǔ)體受體，結(jié)合抗原-抗體或抗原-抗體-補(bǔ)體復(fù)合物后可形成串珠狀小體供B細(xì)胞識別內(nèi)吞。FDC在激發(fā)體液免疫應(yīng)答及產(chǎn)生和維持記憶性B細(xì)胞中起到十分關(guān)鍵的作用。另一種與B細(xì)胞分化密切相關(guān)的細(xì)胞是Tfh，在B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞、產(chǎn)生抗體和Ig類別轉(zhuǎn)換中發(fā)揮重要作用。

微生物或病毒抗原通過淋巴液流入淋巴結(jié)，或通過血流進(jìn)入脾臟。其中大部分經(jīng)過補(bǔ)體的調(diào)理作用結(jié)合C3b，被FDC或巨噬細(xì)胞表面的補(bǔ)體受體CR1和CR2所識別、捕獲滯留在淋巴濾泡內(nèi)

識別了FDC或巨噬細(xì)胞提呈的抗原的B細(xì)胞獲得活化所需的第一信號，開始上調(diào)CCR7的表達(dá)。隨后，B細(xì)胞依賴CCR7遷移到T細(xì)胞區(qū)，在T-B細(xì)胞區(qū)交界處，與活化的Th細(xì)胞相遇，接受第二信號進(jìn)而完全活化。

? 初級聚合灶的形成——介導(dǎo)第一階段的體液免疫應(yīng)答。

在T-B細(xì)胞區(qū)交界處，B細(xì)胞經(jīng)過進(jìn)一步增殖和分化、形成初級聚合灶（感染初次免疫應(yīng)答5天后形成）。部分B細(xì)胞在初級聚合灶中分化成為漿母細(xì)胞，經(jīng)歷Ig類別轉(zhuǎn)換并分泌抗體。漿母細(xì)胞壽命較短，漿母細(xì)胞分泌的抗體可以與FDC固定的抗原形成免疫復(fù)合物（抗原、抗體和補(bǔ)體）,促進(jìn)FDC分泌細(xì)胞因子募集活化的B細(xì)胞向淋巴濾泡遷移，進(jìn)而形成生發(fā)中心。此外，漿母細(xì)胞還通過T、B細(xì)胞相互作用，促進(jìn)Th向Th細(xì)胞分化和向濾泡遷移。

? 生發(fā)中心的形成

生發(fā)中心即次級淋巴濾泡，由活化B細(xì)胞快速分裂增殖所形成，是B細(xì)胞對TD抗原應(yīng)答的重要場所。在這里，B細(xì)胞最終分化成漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體或Bm。生發(fā)中心在抗原刺激后1周左右形成，其中的B細(xì)胞被稱為中心母細(xì)胞（分裂能力極強(qiáng)，不表達(dá)mlg）。其產(chǎn)生的較小的子代細(xì)胞稱為中心細(xì)胞（分裂速度停止，表達(dá)mlg）。生發(fā)中心可分為兩個區(qū)域：一個是暗區(qū)，中心母細(xì)胞在此緊密集聚；另一個為明區(qū)，細(xì)胞松散，為B細(xì)胞與FDC、Th細(xì)胞相互作用的區(qū)域。在明區(qū)，中心細(xì)胞經(jīng)過陽性選擇完成親和力成熟過程，只有表達(dá)高親和力mlg的B細(xì)胞才能繼續(xù)分化發(fā)育，絕大多數(shù)則凋亡。

? 體細(xì)胞高頻突變、lg 親和力成熟和陽性選擇

中心母細(xì)胞的輕鏈和重鏈V基因可發(fā)生體細(xì)胞高頻突變。體細(xì)胞高頻突變與Ig基因重排一起導(dǎo)致BCR多樣性及體液免疫應(yīng)答中抗體的多樣性。體細(xì)胞高頻突變需要抗原誘導(dǎo)和Th細(xì)胞的輔助。

體細(xì)胞高頻突變后，B細(xì)胞進(jìn)入明區(qū)，其命運有兩種：大多數(shù)突變B細(xì)胞克隆中BCR親和力降低,最終凋亡；部分突變B細(xì)胞克隆的BCR親和力提高，表達(dá)抗凋亡蛋白而繼續(xù)存活。這就是B細(xì)胞成熟過程中的陽性選擇——抗體親和力成熟機(jī)制之一

? 當(dāng)大量抗原被清除/再次免疫僅有少量抗原出現(xiàn)，表達(dá)高親和力BCR的B細(xì)胞克隆將會優(yōu)先結(jié)合抗原并得到擴(kuò)增，最終產(chǎn)生高親和力抗體，這就是抗體親和力成熟。

? Ig類別轉(zhuǎn)換B細(xì)胞在Ig重鏈V區(qū)基因重排后其子代細(xì)胞中的重鏈V區(qū)基因保持不變，但C區(qū)基因則會發(fā)生不同的重排。這種可變區(qū)相同而Ig類別發(fā)生變化的過程稱為Ig類別轉(zhuǎn)換（依賴于抗原誘導(dǎo)、Th分泌的細(xì)胞因子）。

鼠鼠：IL-4——IgE

TGF-β——IgA

IFN-γ——IgG

? 漿細(xì)胞的形成與Bm

1） 漿細(xì)胞 終末分化細(xì)胞，分泌大量抗體。不表達(dá)BCR和MHCⅡ類分子。大部分遷入骨髓。

2） Bm進(jìn)入血液循環(huán)。

二、 TI-Ag

如細(xì)菌多糖、脂多糖。

1、 TI-1抗原

結(jié)合絲裂原受體，引起B(yǎng)細(xì)胞增殖。成熟和未成熟的B細(xì)胞均可被TI-1抗原激活，誘導(dǎo)產(chǎn)生低親和力的IgM。

高濃度TI-1抗原經(jīng)絲裂原受體結(jié)合B細(xì)胞可誘導(dǎo)多克隆B細(xì)胞增殖分化，低濃度TI-1抗原則激活特異性B細(xì)胞。機(jī)體對TI-1抗原應(yīng)答早。

2、 TI-2抗原

具有多個重復(fù)表位。TI-2抗原僅激活成熟B細(xì)胞。起應(yīng)答作用的主要是B1。TI-2通過交聯(lián)多個BCR激活B1細(xì)胞。交聯(lián)密度過低——不足以激活B1；交聯(lián)密度過高-B1無能而耐受。B1針對TI-2抗原產(chǎn)生的抗體可發(fā)揮調(diào)理吞噬作用。

三、 初次應(yīng)答和再次應(yīng)答（非常重要）

抗原初次刺激機(jī)體的初始B細(xì)胞引發(fā)的應(yīng)答稱為初次應(yīng)答。

初次應(yīng)答中形成的Bm再次接觸相同抗原刺激后產(chǎn)生迅速、高效、持久的應(yīng)答稱為再次應(yīng)答。

特別注意：所有抗原都可引發(fā)初次應(yīng)答，但只有TD-Ag才能引發(fā)再次應(yīng)答。

和初次應(yīng)答相比較：①潛伏期短②血清抗體濃度增加快③抗體維持時間長④對抗體更敏感⑤產(chǎn)生抗體主要是IgG，而非IgM。