對(duì)長(zhǎng)生的渴望古已有之，相比徐福出海求仙、吉爾伽美什尋找不死草，現(xiàn)代科學(xué)的發(fā)展讓科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了更靠譜的長(zhǎng)壽方法——經(jīng)典的熱量限制法（CR）。由于熱量限制法要求比同齡人少攝入30%~50%熱量，嚴(yán)格遵守需要鋼鐵般的意志，而且得終生堅(jiān)持，半途而廢不光沒效果，甚至可能會(huì)有反作用，所以熱量限制模擬物——雷帕霉素就閃亮登場(chǎng)了[1-2]。

但是科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素和熱量限制的作用并不完全一致，比如糖耐量，前者降低糖耐量，后者則導(dǎo)致其顯著提高，所以他們懷疑雷帕霉素并非單純的熱量限制模擬物[2]！

4月19日發(fā)表在頂級(jí)期刊《Nature》子刊《Nature Communications》上的一項(xiàng)研究，以骨骼肌為依托發(fā)現(xiàn)：長(zhǎng)期熱量限制和雷帕霉素都能對(duì)抗骨骼肌衰老，但背后的機(jī)制可能并不一樣，而且聯(lián)用效果更好[2]！

mTORC1和骨骼肌老化

盡管大家都想活得長(zhǎng)，但一個(gè)被各種老年病折磨、失去尊嚴(yán)的長(zhǎng)壽恐怕很少有人能欣然接受?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)骨骼肌功能是維持高齡生活質(zhì)量的重要因素，隨著年齡增長(zhǎng)，骨骼肌會(huì)發(fā)生老化，肌肉的量和功能都會(huì)下降，甚至患上肌肉減少癥[2]。

在肌肉的合成和衰老中都起到重要作用的mTOR蛋白，在人體中以mTORC1和mTORC2兩種復(fù)合物的形式存在。其中mTORC1能夠響應(yīng)胰島素、生長(zhǎng)因子和機(jī)械刺激等，介導(dǎo)調(diào)控翻譯起始階段的蛋白p70S6K和4E-BP1，讓攜帶基因密碼的信使RNA附著到細(xì)胞內(nèi)的蛋白工廠——核糖體上，促使新蛋白生成，增加肌肉的質(zhì)量和體積[4]。這解釋了運(yùn)動(dòng)增肌的原理。

但是肌肉不能光看量，還要看它的功能。

骨骼肌的自噬能力，也就是細(xì)胞自體吞噬、消化、再利用的能力，會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而減退，逐漸趕不上蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊或者細(xì)胞受損的速度，于是就會(huì)導(dǎo)致肌肉功能下降。而長(zhǎng)期的mTORC1激活，會(huì)抑制機(jī)體自噬，加速骨骼肌衰老[4]。

熱量限制和雷帕霉素都被認(rèn)為是通過抑制mTORC1的活性、提高機(jī)體自噬能力，來改善骨骼肌狀態(tài)。但是相比明確針對(duì)mTORC1的雷帕霉素，熱量限制的機(jī)制更復(fù)雜，研究者們想知道后者對(duì)骨骼肌的保護(hù)真的是通過抑制mTORC1來實(shí)現(xiàn)的嗎[2]？

圖注：熱量限制通過降低正調(diào)節(jié)因子（包括生長(zhǎng)因子、能量和氨基酸）來抑制 mTORC1 活性，從而導(dǎo)致下游通路蛋白翻譯減少、自噬增加

熱量限制和雷帕霉素

對(duì)骨骼肌影響的差別

研究者們選擇了15個(gè)月或20個(gè)月大的小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，將它們分為熱量限制組、使用雷帕霉素組以及啥都不做的對(duì)照組，并且將這些小鼠一直養(yǎng)到了30個(gè)月大，涵蓋了整個(gè)肌肉減少癥發(fā)展時(shí)期，也就是小鼠20-28個(gè)月大的老年時(shí)期[2]。

圖注：小鼠與人類年齡的對(duì)應(yīng)關(guān)系[5]

他們通過握力測(cè)試，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期熱量限制的小鼠，相對(duì)握力（也就是考慮體重的握力）得到了提高，骨骼肌的功能改善，但是并沒有完全避免骨骼肌的老化，和對(duì)照小鼠相比，它們的相對(duì)握力同樣隨著年齡增長(zhǎng)而下降，下降程度也沒有差異[2]。

但他們?cè)跈z測(cè)小鼠的骨骼肌纖維類型時(shí)發(fā)現(xiàn)了不同。肌纖維可以分成快肌和慢肌，前者意味著爆發(fā)力，后者意味著耐力[6]。而研究者們發(fā)現(xiàn)，熱量限制會(huì)導(dǎo)致骨骼肌纖維組成發(fā)生由快到慢的轉(zhuǎn)變，由于慢肌更能抵抗年齡相關(guān)的萎縮，所以最終能夠改善整體骨骼肌功能[2]。

圖注：藍(lán)色是慢肌纖維，黃色、棕色、綠色都是快肌纖維，可以看到熱量限制讓慢肌纖維增加，快肌纖維減少

接著研究者們轉(zhuǎn)而考察單獨(dú)使用雷帕霉素的小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠年齡大于24個(gè)月后，雷帕霉素同時(shí)改善了它們的相對(duì)和絕對(duì)握力，而且同樣導(dǎo)致骨骼肌纖維組成由快到慢轉(zhuǎn)變，但是對(duì)比熱量限制的小鼠，雷帕霉素還增加了特定兩種快肌纖維（IIA和IIX）的尺寸[2]。

差別背后的故事——

熱量限制另有抗骨骼肌老化途徑

那為什么會(huì)出現(xiàn)這些區(qū)別呢？研究者們對(duì)30個(gè)月大的三組小鼠——熱量限制組、使用雷帕霉素組和對(duì)照組小鼠的四處骨骼肌進(jìn)行了mRNA測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)進(jìn)行熱量限制的小鼠和使用雷帕霉素的小鼠有明顯的基因表達(dá)差異（如下圖）。

圖注：研究者選取了三處快肌和一處慢肌進(jìn)行mRNA檢測(cè)

除了都抑制年齡相關(guān)的炎癥反應(yīng)外，熱量限制突出了絕大多數(shù)通常受到調(diào)節(jié)的、與年齡相關(guān)的基因表達(dá)變化，而雷帕霉素逆轉(zhuǎn)了這種變化，而對(duì)兩者都有反映的基因則主要向相反反向調(diào)節(jié)——也就是說，熱量限制讓骨骼肌更“老”，而雷帕霉素讓骨骼肌更“年輕”[2]！

這可能是因?yàn)槿梭w本身就有一些對(duì)抗衰老的改變，比如盡管快肌和慢肌都會(huì)隨年齡增長(zhǎng)流失，但不易疲勞的慢肌更容易被保留下來，熱量限制或許就是通過促進(jìn)這種人體自身的抗衰老機(jī)制，對(duì)抗衰老的負(fù)面影響，而雷帕霉素則直接逆轉(zhuǎn)了人體隨年齡增長(zhǎng)的變化[2]。

既然它們的基因表達(dá)區(qū)別這么大，那熱量限制是不是和針對(duì)mTORC1的雷帕霉素不同，并不需要通過抑制mTORC1發(fā)揮作用呢？

研究者們選擇了mTORC1持續(xù)激活的特異性肌肉TSC1基因敲除小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，它們的mTORC1活性不受營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)影響，會(huì)抑制自噬，導(dǎo)致加速衰老，并且逐漸出現(xiàn)肌肉減少癥表現(xiàn)，比如肌肉萎縮和虛弱[2]。

圖注：肌少癥的小鼠倒置網(wǎng)格懸掛時(shí)間縮短

結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)，熱量限制在基因敲除小鼠和對(duì)照小鼠中表現(xiàn)出相似的影響，包括肌肉組成、肌肉耐力和協(xié)調(diào)性等，并且mTORC1的活性沒有被熱量限制抑制，這意味著熱量限制可以繞開mTORC1保護(hù)骨骼肌功能[2]。

他們還發(fā)現(xiàn)，基因敲除小鼠中存在標(biāo)志著自噬能力下降的p62標(biāo)記蛋白堆積，而熱量限制幾乎完全消除了這種堆積。它通過抑制高mTORC1活性導(dǎo)致的下游蛋白變化，提高了機(jī)體自噬能力，包括阻止結(jié)合p62的Trib3蛋白上調(diào)，促進(jìn)p62分解；抑制谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶A1的增加、上調(diào)能夠促進(jìn)NFR2被泛素化的銜接蛋白keap1，從而使對(duì)抗細(xì)胞氧化損傷、延長(zhǎng)細(xì)胞存活的NRF2泛素化，被運(yùn)輸?shù)降鞍酌阁w中降解[2]。

這意味著熱量限制不抑制mTORC1活性，也可以通過其他途徑促進(jìn)機(jī)體自噬、保護(hù)骨骼肌。

雷帕霉素并非熱量限制的子集！

由于熱量限制和雷帕霉素都有益于老化的骨骼肌，但效果有差別，研究者們嘗試聯(lián)用二者。

他們對(duì)比只進(jìn)行熱量限制的小鼠和同時(shí)應(yīng)用雷帕霉素并進(jìn)行熱量限制的小鼠，觀察到合用兩者沒有改變熱量限制導(dǎo)致的全身脂肪量和骨骼肌質(zhì)量下降[2]。

圖注：雷帕霉素（RM）和熱量限制（CR）都能對(duì)抗小鼠的骨骼肌老化，兩者聯(lián)用效果更佳

但是他們發(fā)現(xiàn)，特定的肌肉對(duì)特定的干預(yù)措施有不同的反應(yīng)。甚至在比目魚肌中，兩種干預(yù)措施的影響產(chǎn)生了交互。熱量限制會(huì)增加小鼠的相對(duì)肌肉量，而單獨(dú)應(yīng)用雷帕霉素不會(huì)造成影響，兩者同時(shí)進(jìn)行卻進(jìn)一步增加了相對(duì)肌肉量，獲得了更好的抗骨骼肌老化效果[2]！

這也意味著雷帕霉素可能并非只是熱量限制的模擬物，而是不同于熱量限制的一種抗衰方法。

圖注：假設(shè)藍(lán)色為雷帕霉素，黃色為熱量限制，中間重疊的就是一些抗衰作用

簡(jiǎn)單定性不可取！

熱量限制抗衰法一直備受關(guān)注。1989年美國(guó)威斯康星大學(xué)進(jìn)行恒河猴熱量限制實(shí)驗(yàn)，用20年發(fā)現(xiàn)熱量限制延遲了多種疾病的發(fā)病率（2.9倍）和死亡率（3倍），為該方法的可靠性做了背書[8]。但由于背后的機(jī)制一直未被研究透徹，有人認(rèn)為它可能只是提供了一種降低飲食成本的方法，也有人認(rèn)為，它的長(zhǎng)壽作用僅僅是一種對(duì)代謝壓力被動(dòng)、偶然的反應(yīng)[2]。

然而，無(wú)論是主動(dòng)還是被動(dòng)、偶然還是必然，我們都希望通過對(duì)熱量限制的研究克服衰老，這也是雷帕霉素出現(xiàn)在抗衰領(lǐng)域的原因。但是這項(xiàng)研究之后，過去用來替代熱量限制的雷帕霉素將成為抗衰領(lǐng)域的新起點(diǎn)。

筆者認(rèn)為，這項(xiàng)研究真正的意義不只是揭示了雷帕霉素和熱量限制聯(lián)用更好，更重要的是再次提醒我們，不要簡(jiǎn)單地進(jìn)行定性，認(rèn)識(shí)的發(fā)展總是螺旋上升的，派派將和大家一起，不斷追蹤最前沿的進(jìn)展，更新陳舊的觀點(diǎn)，歡迎大家在評(píng)論區(qū)參與討論~以及，派派之前也介紹過mTORC1和增肌的關(guān)系，感興趣的小伙伴也可以回顧一下往期推文內(nèi)容！

—— TIMEPIE ——

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