近幾十年來(lái)，紫杉醇被用于癌癥患者的治療，主要用于治療乳腺癌、肺癌和卵巢癌等多種惡性腫瘤。然而，高劑量的紫杉醇可以引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括骨髓抑制、神經(jīng)毒性和消化道反應(yīng)等，常常需要使用較低的劑量來(lái)管理這些毒性。因此導(dǎo)致紫杉醇可能不足以發(fā)揮其充分的抗腫瘤效果，限制了臨床療效。

在體外實(shí)驗(yàn)中，紫杉醇通過(guò)結(jié)合并穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)的微管，阻止微管的解聚，從而干擾細(xì)胞的正常有絲分裂進(jìn)程，使腫瘤細(xì)胞無(wú)法正確分離染色體，最終導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和凋亡，達(dá)到治療癌癥的目的。

除了影響細(xì)胞的有絲分裂進(jìn)程外，紫杉醇似乎還通過(guò)其它方式發(fā)揮其抗腫瘤作用。比如，紫杉烷可以改變腫瘤細(xì)胞的免疫原性，使其更容易被免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊。

在最新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)紫杉醇還具有另一種作用方式：通過(guò)誘導(dǎo)非典型T細(xì)胞的細(xì)胞毒性來(lái)直接殺傷癌細(xì)胞，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)基于T細(xì)胞的新型抗癌治療策略提供了潛在機(jī)會(huì)。

研究人員使用小鼠模型進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)紫杉醇處理后的T細(xì)胞能夠釋放出具有細(xì)胞毒性的細(xì)胞外囊泡。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，這些細(xì)胞外囊泡能夠引發(fā)癌細(xì)胞的凋亡，從而降低腫瘤的生存能力。

原來(lái)，當(dāng) T 細(xì)胞暴露于紫杉醇處理后，微管的穩(wěn)定性增加，細(xì)胞內(nèi)的囊泡和細(xì)胞因子被推動(dòng)到細(xì)胞外，形成細(xì)胞外囊泡。這些細(xì)胞外囊泡具有細(xì)胞毒性，能夠直接殺傷癌細(xì)胞，而無(wú)需通過(guò)T細(xì)胞受體的特異性識(shí)別。

關(guān)于細(xì)胞毒性細(xì)胞外囊泡的釋放機(jī)制，研究人員推測(cè)可能與紫杉醇的微管穩(wěn)定活性有關(guān)。微管是細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)物質(zhì)運(yùn)輸和釋放的結(jié)構(gòu)，它們?cè)诩?xì)胞免疫反應(yīng)中起著重要作用。研究表明，當(dāng)T細(xì)胞受到特異性抗原的刺激時(shí)，微管會(huì)移動(dòng)到與目標(biāo)細(xì)胞接觸的區(qū)域，以便在此處分泌細(xì)胞因子和釋放細(xì)胞毒性細(xì)胞外囊泡。因此，通過(guò)穩(wěn)定微管，紫杉醇可能繞過(guò)T細(xì)胞受體的激活，直接在T細(xì)胞周?chē)h(huán)境釋放細(xì)胞毒性細(xì)胞外囊泡，進(jìn)而誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。

最令人鼓舞的是，研究還發(fā)現(xiàn)，紫杉醇處理后的T細(xì)胞不僅可以通過(guò)細(xì)胞外囊泡殺傷癌細(xì)胞，還可以增強(qiáng)其在特異性抗原識(shí)別細(xì)胞毒性中的殺傷效果。這意味著紫杉醇處理后的T細(xì)胞在體內(nèi)對(duì)癌細(xì)胞的殺傷能力得到了顯著增強(qiáng)。

先前的研究表明，紫杉醇可以誘導(dǎo)其它細(xì)胞類(lèi)型（包括癌細(xì)胞）釋放細(xì)胞外囊泡，這些囊泡具有促轉(zhuǎn)移的特性，可能對(duì)癌癥的進(jìn)展產(chǎn)生不良影響。因此，T細(xì)胞體外紫杉醇處理策略可以避免癌細(xì)胞釋放促轉(zhuǎn)移的細(xì)胞外囊泡。另外，體外處理T細(xì)胞可讓其暴露在72小時(shí)的最佳劑量紫杉醇下。相比之下，藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)量顯示，在全身治療后，紫杉醇的濃度在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)迅速降低。與此一致的是，研究人員觀察到，將T細(xì)胞體外暴露于穩(wěn)定劑量的紫杉醇中處理，之后能在體內(nèi)產(chǎn)生顯著的治療效果。

參考文獻(xiàn)：

Vennin C, Cattaneo C M, Bosch L, et al. Taxanes trigger cancer cell killing in vivo by inducing non-canonical T cell cytotoxicity[J]. Cancer Cell, 2023, 41(6): 1170-1185. e12.