近日，恒瑞醫(yī)藥收到美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的《受理信》，公司提交的注射用卡瑞利珠單抗（艾瑞卡?）聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼片（艾坦?）（“雙艾”組合）用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者的一線治療的生物制品許可申請（Biologics License Application，簡稱“BLA”）獲得了FDA正式受理，擬定適應(yīng)癥為用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者的一線治療。

本次“雙艾”組合在美國申報(bào)上市，是基于恒瑞醫(yī)藥推進(jìn)開展的一項(xiàng)國際多中心III期臨床研究（SHR-1210-Ⅲ-310研究, CARES-310研究）。研究結(jié)果顯示[1]，“雙艾”組合一線治療晚期肝癌具有顯著的生存獲益和可耐受的安全性，中位總生存期（mOS）達(dá)到22.1個(gè)月，為目前已公布數(shù)據(jù)的晚期肝癌一線治療關(guān)鍵研究中位OS最長的治療方案[2]。

基于該研究的出色成果，“雙艾”已于今年初在國內(nèi)獲得國家藥監(jiān)局（NMPA)批準(zhǔn)用于一線治療晚期肝細(xì)胞癌，這是中國也是全球首個(gè)獲批的用于治療晚期肝細(xì)胞癌的PD-1抑制劑與小分子抗血管生成藥物組合。近日，該研究主論文全文在線發(fā)表于國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet，IF：168.9）主刊上。

“雙艾”組合肝癌治療取得突破性進(jìn)展

2018年12月，注射用卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼片一線治療肝細(xì)胞癌的國際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)（研究編號：SHR-1210-Ⅲ-310 ，又稱CARES-310研究）獲得NMPA 和FDA批準(zhǔn)在全球開展臨床試驗(yàn)。

CARES-310研究是一項(xiàng)評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼對比索拉非尼治療既往未接受過系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者有效性和安全性的隨機(jī)對照、開放性、國際多中心III期臨床研究。該研究由南京金陵醫(yī)院秦叔逵教授擔(dān)任全球主要研究者，全球13個(gè)國家和地區(qū)的95家腫瘤中心共同參與。

研究結(jié)果表明[1]：卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼對比索拉非尼作為一線治療可以顯著延長晚期肝細(xì)胞癌患者的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）和中位總生存期（mOS）。其mPFS為5.6個(gè)月，將疾病進(jìn)展及死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 48.0%， mOS為22.1個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低38%，使一線晚期肝細(xì)胞癌人群取得了顯著的生存獲益。此外，“雙艾”治療組客觀緩解率（ORR）為25%（RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)），中位至緩解時(shí)間（mTTR）為1.9個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDoR）14.8個(gè)月，可為更多晚期肝癌患者后續(xù)治療提供更多可能性。而安全性方面，“雙艾”組合整體未出現(xiàn)新的不良事件信號，可以控制。?

肝癌臨床治療需求亟待滿足

根據(jù)GLOBOCAN 2020公布數(shù)據(jù)，肝癌為全球第6位高發(fā)腫瘤，死亡率高居第3[3]。中國是肝癌高發(fā)的國家，發(fā)病和病死人數(shù)約占全球的50%[4]。為廣大肝癌患者提供全新有效的治療手段，是臨床未滿足的迫切需求。

肝細(xì)胞癌的治療根據(jù)疾病分期而選擇不同療法，晚期肝細(xì)胞癌的治療以系統(tǒng)性抗腫瘤治療為主，包括分子靶向治療、含奧沙利鉑化療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑及其聯(lián)合治療，近年來治療上的進(jìn)步在一定程度上提高了晚期肝細(xì)胞癌患者的生存，但是仍不能令人滿意，還有較大的提升空間，亟需更多有效的治療方案和藥物。

卡瑞利珠單抗是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的人源化PD-1單克隆抗體，于2019年5月獲批上市，此前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤種中獲批了9個(gè)適應(yīng)癥，其中8個(gè)適應(yīng)癥已納入國家醫(yī)保藥品目錄，是目前獲批適應(yīng)癥數(shù)量和醫(yī)保覆蓋范圍領(lǐng)先的國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品之一。阿帕替尼是恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的一款針對血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑，于2014年10月獲批上市，目前有3個(gè)適應(yīng)癥獲批，分別為單藥用于晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌、既往接受過至少一線系統(tǒng)性治療后失敗或不可耐受的晚期肝細(xì)胞癌、聯(lián)合卡瑞利珠單抗用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合阿帕替尼的CARES-310研究是全球首個(gè)也是目前唯一一個(gè)免疫治療聯(lián)合小分子酪氨酸激酶抑制劑治療晚期肝細(xì)胞癌獲得成功的Ⅲ期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)。

2021年4月，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌適應(yīng)癥獲得美國FDA孤兒藥資格認(rèn)定，在產(chǎn)品注冊及商業(yè)化方面享受美國政策支持。

公司穩(wěn)步推進(jìn)國際化，自研+BD并重

近年來，恒瑞醫(yī)藥穩(wěn)步推進(jìn)國際化戰(zhàn)略，堅(jiān)持自主研發(fā)與開放合作并重，推動創(chuàng)新成果惠及全球患者。

公司目前已開展近20項(xiàng)創(chuàng)新藥國際臨床試驗(yàn)，其中氟唑帕利膠囊聯(lián)合醋酸阿比特龍治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的國際多中心Ⅲ期研究，全球已經(jīng)啟動，有128家研究中心參與。除了卡瑞利珠單抗外，創(chuàng)新藥Edralbrutinib片、海曲泊帕均已獲得美國FDA孤兒藥資格認(rèn)定，有望加速海外上市步伐。

同時(shí)，公司也積極推進(jìn)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥海外授權(quán)。今年2月，恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的抗癌創(chuàng)新藥EZH2抑制劑SHR2554將在大中華區(qū)以外的全球范圍內(nèi)開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利許可給美國Treeline Biosciences公司。

恒瑞醫(yī)藥始終堅(jiān)持科技創(chuàng)新為第一發(fā)展動力，大力投入研發(fā)，近年來創(chuàng)新成果不斷落地，包括卡瑞利珠單抗在內(nèi)已有13款自研創(chuàng)新藥和2款合作引進(jìn)創(chuàng)新藥在中國獲批上市，11款被納入國家醫(yī)保藥品目錄。另外，公司有80多個(gè)自主創(chuàng)新產(chǎn)品正在臨床開發(fā)，260多項(xiàng)臨床試驗(yàn)在國內(nèi)外開展，同時(shí)建立起一批具有自主知識產(chǎn)權(quán)、國際領(lǐng)先的新技術(shù)平臺，為不斷產(chǎn)出創(chuàng)新成果提供強(qiáng)大的基礎(chǔ)保障。

未來，恒瑞醫(yī)藥將始終秉持“科技為本，為人類創(chuàng)造健康生活”的使命，深入實(shí)施科技創(chuàng)新和國際化雙輪驅(qū)動戰(zhàn)略，專注醫(yī)藥創(chuàng)新，深耕健康事業(yè)，努力研制出更多的新藥好藥，惠及全球患者。