"揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)、嘉實(shí)國際和紅杉資本作為公司基石投資人，基石比例超過50%。"

本文為IPO早知道原創(chuàng)

作者｜羅賓

據(jù)IPO早知道消息，江蘇瑞科生物技術(shù)股份有限公司（下稱“瑞科生物”）將于今日（3月21日）至24日進(jìn)行招股，每股H股作價(jià)24.80港元，集資額最多7.65億港元。股份將以每手500股H股為買賣單位，股票代碼為2179.HK。摩根士丹利、招銀國際、中信證券為其聯(lián)席保薦人。

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創(chuàng)新疫苗企業(yè)瑞科生物核心成員在中國疾控中心（CDC）有多年疫苗開發(fā)及生產(chǎn)等工作經(jīng)驗(yàn)。公司從創(chuàng)立起就注重疫苗供應(yīng)鏈核心技術(shù)的自主研發(fā)能力，建立了新型佐劑開發(fā)、蛋白工程和免疫評價(jià)三個(gè)技術(shù)平臺。尤其是在多個(gè)“下一代”創(chuàng)新疫苗品種中，瑞科生物的產(chǎn)品有望在疫苗保護(hù)效力、產(chǎn)品組合、成本等綜合維度實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)替代。

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公司管線涵蓋了眾多產(chǎn)品需求量大、有重大公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)的疾病免疫領(lǐng)域，包括HPV疫苗、新冠肺炎疫苗、帶狀皰疹、成人結(jié)核病、流感及手足口病等。

現(xiàn)處于III期臨床的核心產(chǎn)品重組HPV九價(jià)疫苗REC603有望成為首款獲批的國產(chǎn)HPV九價(jià)疫苗，抓住需求增速最高的HPV疫苗市場機(jī)會。公司在建的HPV疫苗生產(chǎn)設(shè)施有支持500萬劑HPV九價(jià)疫苗或3000萬劑HPV二價(jià)疫苗的年生產(chǎn)潛能。

另一款核心產(chǎn)品新冠疫苗ReCOV計(jì)劃在年內(nèi)提交EUA（緊急授權(quán)使用），ReCOV已拿到生產(chǎn)許可證，意味著大規(guī)模商業(yè)化也已做好準(zhǔn)備。而ReCOV在新西蘭進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，其新冠中和抗體滴度達(dá)到世界范圍內(nèi)較高水平。

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此外，公司今年計(jì)劃就新佐劑四價(jià)HPV疫苗REC604a、新佐劑重組帶狀皰疹疫苗REC610和全球首款凍干劑型mRNA新冠疫苗R520A等三款下一代疫苗產(chǎn)品提交IND申請。而對于疫苗新型佐劑，瑞科生物的實(shí)力達(dá)國際領(lǐng)先水平，可對標(biāo)所有在FDA獲批的五種人用疫苗新型佐劑。

覆蓋二、四、九價(jià)疫苗的全面HPV產(chǎn)品組合

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中國HPV疫苗常年存在短缺情況，尤其是高端產(chǎn)品常常供不應(yīng)求。而瑞科生物有5條HPV管線，涵蓋二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)五款HPV疫苗的組合拳。以瑞科生物的研發(fā)進(jìn)展和產(chǎn)品性價(jià)比，公司將沖刺更大的HPV疫苗市場份額，并對不同產(chǎn)品進(jìn)行多層次市場的商業(yè)化。

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公司計(jì)劃將其二價(jià)HPV疫苗尋求納入國家疫苗接種機(jī)制。WHO于2020年11月宣布了《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，目標(biāo)是在2030年之前為15歲以下女孩完成90%的疫苗接種。中國政府隨后也表示將全力支持此加速消除宮頸癌的戰(zhàn)略。截至2020年末，已有110個(gè)國家將HPV疫苗納入其常規(guī)國家免疫計(jì)劃，并另有10個(gè)國家計(jì)劃在2021年底之前引入。HPV 16型及18型的HPV二價(jià)疫苗通?？蔀槿蚣s70%的宮頸癌病例提供保護(hù)，因此HPV二價(jià)疫苗就其可負(fù)擔(dān)能力有望被納入中國的國家疫苗接種計(jì)劃。

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瑞科生物的REC601（HPV 16/18型）、REC602（HPV 6/11型）的HPV二價(jià)疫苗將于2025年提價(jià)BLA申請，而它的九價(jià)疫苗REC603也預(yù)計(jì)將同期提交BLA。

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REC603是瑞科生物的核心產(chǎn)品，公司在2021年6月開始在中國就REC603進(jìn)行多中心、隨機(jī)、雙盲及安慰劑對照的III期臨床試驗(yàn)。

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REC603已體現(xiàn)出幾大產(chǎn)品優(yōu)勢。首先，九價(jià)REC603具有良好的安全性，其I期臨床試驗(yàn)顯示的不良反應(yīng)率為53.76%（默沙東九價(jià)Gardasil 9不良反應(yīng)率為86.6%）；REC603主要不良反應(yīng)為預(yù)期發(fā)熱及注射部位疼痛，且多為暫時(shí)性的輕度癥狀。

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第二，REC603采用的漢遜酵母表達(dá)系統(tǒng)使九價(jià)苗更易實(shí)現(xiàn)工藝放大。與釀酒酵母相比，漢遜酵母的甲醇利用途徑啟動(dòng)子強(qiáng)勁且可調(diào)、分泌量高、糖基化水平低等特性適合醫(yī)用重組蛋白的生產(chǎn)。REC603是將高拷貝表達(dá)盒整合到穩(wěn)定的漢遜酵母基因組中，實(shí)現(xiàn)了HPV病毒樣顆粒的高產(chǎn)及穩(wěn)定表達(dá)，使九價(jià)苗更適合作商業(yè)化生產(chǎn)。

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另外，REC603的III期試驗(yàn)在樣本量、最佳HPV感染率現(xiàn)場等方面都顯示出更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床設(shè)計(jì)。據(jù)悉，主效力試驗(yàn)上，江蘇瑞科共計(jì)招募12500人，為國內(nèi)最大樣本量。在樣本基數(shù)大的情況下，更有可能更快收集到重點(diǎn)病例“CIN2+”；江蘇瑞科選擇在河南、山西和云南等HPV發(fā)病率高的地區(qū)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，將加速“CIN2+”重點(diǎn)病例的收集。而安慰劑對照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)也便于疫苗出海在數(shù)據(jù)上被相應(yīng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。

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相對于二價(jià)、四價(jià)HPV疫苗來說，九價(jià)產(chǎn)品保護(hù)范圍更廣、效力更強(qiáng)，屬于高端產(chǎn)品，但中國的九價(jià)HPV產(chǎn)品供應(yīng)尤其稀缺。在國內(nèi)獲批的4種HPV疫苗包括默沙東的Gardasil、Gardasil 9、萬泰生物的“馨可寧”及GSK的Cervarix，其中只有Gardasil 9為九價(jià)HPV疫苗，Gardasil 9在中國HPV疫苗中市占率為48.5%。預(yù)計(jì)九價(jià)疫苗仍然是HPV疫苗市場中最大的品種，它的需求近期在不斷上升，中檢院數(shù)據(jù)顯示，2020年九價(jià)HPV疫苗批簽發(fā)量同比增速52%，這還是在產(chǎn)能受限情況下的數(shù)據(jù)。

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國家衛(wèi)健委于2019年《健康中國行動(dòng)——癌癥防治實(shí)施方案（2019-2022年）》中已宣布加快國產(chǎn)HPV疫苗的審批流程及提高HPV疫苗的普及程度，瑞科生物是國內(nèi)少數(shù)幾家擁有進(jìn)入III期臨床九價(jià)HPV疫苗產(chǎn)品的企業(yè)，國產(chǎn)產(chǎn)品定價(jià)REC603也將低于Gradasil 9。此外，公司就REC603正在進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)面向了9至45歲女性。目前國內(nèi)獲批的Gradasil 9僅獲批了針對16至45歲年齡的女性。

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瑞科生物的產(chǎn)品中還包括了四價(jià)和九價(jià)的“下一代”創(chuàng)新HPV疫苗。臨床前頭對頭研究顯示，新佐劑二代HPV疫苗REC604a（四價(jià)）及REC604b（九價(jià)）采用了瑞科生物自主研發(fā)的新型佐劑，相較Gardasil有望減少劑量方案至2針的接種方案，實(shí)現(xiàn)快速迭代。

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中國HPV疫苗持續(xù)面臨著生產(chǎn)能力的瓶頸，預(yù)計(jì)到2025年，中國仍有2.34億9至45歲女性未接種HPV疫苗，假設(shè)采用三針給藥方案，還有7.02億劑的疫苗缺口。瑞科生物的HPV疫苗生產(chǎn)基地有望擴(kuò)大到每年超過1000萬劑的九價(jià)HPV疫苗或每年6000萬劑的二價(jià)HPV疫苗。

新型佐劑技術(shù)實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新疫苗供應(yīng)鏈完全自主

包括上述的HPV疫苗REC604a和REC604b在內(nèi)，瑞科生物的創(chuàng)新疫苗管線都因使用了其自主研發(fā)的新型佐劑而具備了更好的保護(hù)效力、更小的副作用。而很多創(chuàng)新疫苗的研發(fā)都離不開佐劑系統(tǒng)，佐劑可以被用于任何疾病的疫苗，是否具有佐劑核心技術(shù)及制備能力將決定疫苗企業(yè)能否很好地立足于多種下一代疫苗類別的競爭中。

中國的人用疫苗至今只有一種鋁佐劑上市，新佐劑具有很高的技術(shù)壁壘。佐劑的生產(chǎn)工藝復(fù)雜、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)極高，目前FDA批準(zhǔn)的人用疫苗新型佐劑只有五種，其中一半來自葛蘭史素克（GSK）。由于GSK佐劑技術(shù)的稀缺及標(biāo)桿地位，許多廠家需要與之合作進(jìn)行疫苗的研發(fā)生產(chǎn)，尤其是此次新冠疫情中，賽諾菲、Medicago等公司紛紛與GSK合作研發(fā)新冠疫苗，還與Vir Biotechnology合作研發(fā)新冠治療領(lǐng)域的新冠中和抗體。

很多公司都在研究疫苗佐劑系統(tǒng)，而GSK首先做到了佐劑的商業(yè)化，因此是該領(lǐng)域的先行者。但疫苗的供應(yīng)量巨大，大部分疫苗企業(yè)沒有佐劑的商業(yè)化生產(chǎn)能力，其產(chǎn)品供應(yīng)量及成本也就極大依賴GSK等少數(shù)佐劑公司的供應(yīng)能力持續(xù)合作的可能性。尤其對國產(chǎn)疫苗企業(yè)來說，佐劑的研發(fā)及生產(chǎn)工藝如果不能被自身或本國企業(yè)所掌握，未來諸多創(chuàng)新疫苗的供應(yīng)都可能面臨“卡脖子”的潛在風(fēng)險(xiǎn)。2021年下半年至今，一系列圍繞美國“實(shí)體清單”的風(fēng)波使很多龍頭生物醫(yī)藥企業(yè)在資本市場表現(xiàn)在波動(dòng)中大幅受挫，其背后反映的是對生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈未完全國產(chǎn)化的警惕。

瑞科生物的管線中已經(jīng)布局了很多下一代疫苗，公司對新型佐劑的研發(fā)和制備也在國內(nèi)領(lǐng)先，且做到了自主可控。瑞科生物的佐劑技術(shù)平臺能夠?qū)?biāo)所有在FDA獲批的新型佐劑；其佐劑技術(shù)平臺可對標(biāo)GSK。例如，針對REC610帶狀皰疹疫苗，瑞科生物自主研發(fā)了對標(biāo)GSK Shingrix佐劑AS01的佐劑（未披露）；而瑞科生物的新冠候選疫苗ReCOV使用了公司自主開發(fā)的對標(biāo)AS03的新型佐劑BFA03。BFA03令ReCOV能夠?qū)Π∣micorn、Delta在內(nèi)的變異毒株也能形成保護(hù)效力。

新冠中和抗體滴度世界領(lǐng)先，ReCOV商業(yè)化就緒

2021年11月，ReCOV在新西蘭開展的I期臨床數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，瑞科生物的重組新冠疫苗ReCOV具有優(yōu)異的免疫原性和安全性，首次接種20μg后即可使100%的成年人受試者中和抗體呈陽性，其滴度在第2劑接種后14天時(shí)達(dá)高峰，所誘導(dǎo)的中和抗體滴度高達(dá)1643.2IU/ml，這一數(shù)字為目前全球新冠疫苗中最高，甚至高于Moderna和BioNTech的mRNA疫苗——兩家公司的疫苗中和抗體滴度分別為1404 IU/ml與929 IU/ml。

基于I期試驗(yàn)的主要安全及免疫原性數(shù)據(jù)以及部分揭盲效力數(shù)據(jù)，ReCOV隨后于2022年1月獲得了菲律賓臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，可對ReCOV進(jìn)行全球II期/III期試驗(yàn)。瑞科生物計(jì)劃于2022年第一季度開展ReCOV的全球II期/III期試驗(yàn)，并計(jì)劃于同年提交EUA申請。

事實(shí)上，ReCOV在產(chǎn)品可及性、產(chǎn)能和成本控制上都有更多優(yōu)勢。ReCOV在25度的室溫條件下可以保存六個(gè)月，即便是對最不發(fā)達(dá)的國家和地區(qū)也可以送達(dá)。其次，公司產(chǎn)能目前已經(jīng)有1億劑以上，正在擴(kuò)展到3億劑，通過與CDMO的合作，瑞科生物可以在短時(shí)間內(nèi)覆蓋全球的供應(yīng)規(guī)模。且ReCOV現(xiàn)已獲得江蘇藥監(jiān)局頒發(fā)的《藥品生產(chǎn)許可證》。而成本方面，瑞科生物有完全自主的知識產(chǎn)權(quán)及供應(yīng)鏈，可以將生產(chǎn)成本控制在全球范圍內(nèi)都極具競爭力的水平。

針對新冠疫苗，瑞科生物除了重組蛋白苗ReCOV外，還正在推進(jìn)基于不同技術(shù)路線的mRNA候選疫苗產(chǎn)品R520A，它也將是全球首款凍干劑型的mRNA疫苗。

2月10日，瑞科生物子公司瑞科吉生物凍干mRNA疫苗臨床前研究數(shù)據(jù)已發(fā)表在生物學(xué)預(yù)印本期刊BioRxiv上，研究顯示此凍干劑型mRNA-LNP新冠肺炎疫苗采用LNP遞送系統(tǒng)，應(yīng)用自主開發(fā)的冷凍干燥技術(shù)實(shí)現(xiàn)了4℃和25℃條件下的制劑穩(wěn)定性（該凍干工藝不影響該疫苗的關(guān)鍵理化指標(biāo)）。

公司的凍干劑型mRNA疫苗可在常規(guī)冷鏈條件下貯存與運(yùn)輸，相比于全球已上市的兩款mRNA疫苗（輝瑞/BioNTech的Comirnaty、Moderna的Spikevax，兩款存儲和運(yùn)輸都需要極低溫環(huán)境），極大地提高了疫苗的可及性。

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據(jù)悉，瑞科生物還計(jì)劃盡快向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交針對Omicron的凍干劑型mRNA疫苗產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)申請。

3月17日，公司與與揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，將在產(chǎn)品研發(fā)、臨床研究、全球商務(wù)擴(kuò)展等領(lǐng)域開展全方位戰(zhàn)略合作。此舉或?qū)⒓铀俟居蒪iotech向biopharma的轉(zhuǎn)變，加快創(chuàng)新型疫苗的后期臨床開發(fā)與市場推廣進(jìn)度。

瑞科生物的產(chǎn)品不僅有望填補(bǔ)市場巨大缺口，為消費(fèi)者提供多種具性價(jià)比的產(chǎn)品選擇、減少公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)，還在產(chǎn)品效力、成本等方面頗有競爭力。以上優(yōu)勢主要源于公司對下一代疫苗的核心技術(shù)、工藝和供應(yīng)鏈有自主控制能力。這讓公司成為目前為數(shù)不多的有國產(chǎn)化實(shí)力的創(chuàng)新疫苗企業(yè)。