腸癌是一種嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤，大約8%至12%的腸癌患者存在BRAF基因突變，其中V600E是最常見的突變位點(diǎn)。這些腸癌患者是否能從靶向藥物治療中受益呢？

BRAF V600E突變

BRAF基因編碼的蛋白質(zhì)在細(xì)胞分裂、分化、遷移和程序性死亡等過程中發(fā)揮重要作用。當(dāng)BRAF基因發(fā)生突變時(shí)，會(huì)導(dǎo)致該基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)功能異常，引發(fā)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。而V600E突變是BRAF基因中最常見的突變形式，其結(jié)果是導(dǎo)致BRAF蛋白質(zhì)的活性異常增強(qiáng)，從而過度激活了細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，引發(fā)細(xì)胞的過度增殖。

在肺癌中，如果存在BRAF的V600E突變，患者可以選擇使用達(dá)拉非尼和曲美替尼這兩種靶向藥物進(jìn)行治療，通過靶向并抑制突變的BRAF蛋白質(zhì)，有效阻止肺癌細(xì)胞的生長和分裂。這樣的治療效果引起了科學(xué)家的興趣，他們開始研究這些靶向藥物是否也能對(duì)腸癌產(chǎn)生同樣的效果。

二藥聯(lián)用

在達(dá)拉非尼和曲美替尼的聯(lián)合使用研究中，43位有BRAF V600E突變的腸癌患者接受了這種藥物組合的治療，其中12%的患者出現(xiàn)了總體反應(yīng)（包括一位患者的疾病完全消退），而另外56%的患者的病情穩(wěn)定。但這種治療的無病生存期（疾病沒有惡化的時(shí)間）中位數(shù)僅為3.5個(gè)月。

三藥聯(lián)用

隨后，科研人員對(duì)達(dá)拉非尼+曲美替尼+帕尼圖單抗的藥物組合在轉(zhuǎn)移性BRAF V600E突變的結(jié)直腸癌患者中進(jìn)行了第一階段的臨床試驗(yàn)。142名患者被分成A/B/C三組，分別使用不同的藥物組合：

A組使用達(dá)拉非尼+曲美替尼+帕尼圖單抗，反應(yīng)率為21%，無病生存期的中位數(shù)為4.2個(gè)月，總體生存期的中位數(shù)為9.1個(gè)月。

B組使達(dá)拉非尼+帕尼圖單抗，反應(yīng)率為10%，無病生存期的中位數(shù)為3.5個(gè)月，總體生存期的中位數(shù)為13.2個(gè)月。

C組使用曲美替尼+帕尼圖單抗，反應(yīng)率為0%，無病生存期的中位數(shù)為2.6個(gè)月，總體生存期的中位數(shù)為8.2個(gè)月。

看起來，與肺癌相比，這些藥物在腸癌中的效果并不是那么明顯。不過，卻有一名患者從三藥聯(lián)合治療中獲得了顯著的效果。

從無藥可用到病灶消失

這位52歲的女性患者在2017年2月因便秘、腹痛和惡心就醫(yī)，診斷出結(jié)腸腺癌，還發(fā)現(xiàn)肝臟有一個(gè)3厘米的疑似病灶，下結(jié)腸有一個(gè)可疑的腫塊。經(jīng)過初始手術(shù)和6個(gè)月的輔助化療后，患者的肝部出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移。在接下來的幾個(gè)月內(nèi)，她先后接受了FOLFIRI化療和貝伐單抗、FOLFIRI化療和西妥昔單抗的治療，但是病情沒有得到明顯改善。

就在此時(shí)，醫(yī)生決定采取一種叫做超適應(yīng)癥用藥的策略，也就是使用達(dá)拉非尼、曲美替尼和西妥昔單抗的聯(lián)合治療。經(jīng)過四個(gè)月的治療，她體內(nèi)的所有病灶都已經(jīng)無法檢測(cè)到，達(dá)到了完全緩解的狀態(tài)。盡管在這個(gè)過程中，她出現(xiàn)了丘疹膿皰性皮疹和尿路感染等問題，但是病情并沒有再惡化。從2018年10月開始，她只接受達(dá)拉非尼和曲美替尼的聯(lián)合治療，治療的耐受性明顯提高。

到2022年2月，應(yīng)患者自己的要求，停止了所有的藥物治療。此后，她每三個(gè)月進(jìn)行一次CT掃描和血液檢查，到2023年1月，她仍然處于完全緩解的狀態(tài)。這個(gè)病例顯然為許多類似情況的病人提供了參考，同時(shí)也給我們帶來了新的希望，我們期望更多的人能達(dá)到這樣的治療效果。

其它研究

ANCHOR研究評(píng)估了康奈非尼、貝美替尼和西妥昔單抗的組合療法在未經(jīng)治療的BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的效果。結(jié)果顯示，這種組合療法的整體反應(yīng)率為47.4%，中位無進(jìn)展生存為5.8個(gè)月，中位總生存為18.3個(gè)月。雖然這些結(jié)果在某種程度上符合預(yù)期，但還需要進(jìn)一步研究獲得耐藥性的機(jī)制。

免疫療法和靶向療法的組合在BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中也正在進(jìn)行研究。最近一個(gè)概念驗(yàn)證的單臂二期研究評(píng)估了PDL-1抑制劑PDR001、達(dá)拉非尼和曲美替尼的組合在BRAF V600E突變的結(jié)直腸癌患者中的效果。37名患者中，疾病緩解率為25%，疾病控制率為 75%。中位無進(jìn)展生存時(shí)間為5個(gè)月，有18%的患者的治療超過了1年。

結(jié)語

腸癌是一種復(fù)雜的疾病，但是在科學(xué)和醫(yī)療的幫助下，我們有可能找到有效的治療方法。對(duì)于患者來說，了解自己的病情、積極尋找有效的治療方法，以及堅(jiān)持治療，都是戰(zhàn)勝疾病的關(guān)鍵。記住，無論面對(duì)多么艱難的挑戰(zhàn)，希望始終存在。

參考文獻(xiàn)：

Piringer G, Decker J, Trommet V, et al. Ongoing complete response after treatment cessation with dabrafenib, trametinib, and cetuximab as third-line treatment in a patient with advanced BRAFV600E mutated, microsatellite-stable colon cancer: A case report and literature review[J]. Frontiers in Oncology, 2023, 13.