multiplicity

對(duì)于efficacy endpoints的分析，諾大一個(gè)RCT項(xiàng)目，一般不會(huì)只有單獨(dú)的一個(gè)primary endpoint，在primary之外，都會(huì)有secondary、exploratory之類多個(gè)終點(diǎn)。在同一個(gè)研究中對(duì)多個(gè)檢驗(yàn)假設(shè)分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷，當(dāng)結(jié)果的比較分析次數(shù)增多時(shí)，這就會(huì)引來(lái)多重性問(wèn)題（multiplicity/multiple comparisons)，即，使得類錯(cuò)誤增大，以至于出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)論的藥物上市的概率增大。

efficacy endpoints

我們這里主要介紹RCT中出現(xiàn)了多個(gè)efficacy endpoints時(shí)的多重性問(wèn)題的其中一種解決策略。

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提醒大家注意，當(dāng)RCT的結(jié)論完全服從于primary endpoint的結(jié)論時(shí)，無(wú)論ensondary、exploratoty endpoints多少個(gè)，此時(shí)，不需要考慮multiplicity。

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針對(duì)同一問(wèn)題不同方面的不同endpoints，雖然有primary、secondary之分，如果我們認(rèn)為次要指標(biāo)的結(jié)果將有利于試驗(yàn)，此時(shí)，我們可以采用hierarchical testing的方式來(lái)依次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷。當(dāng)且僅當(dāng)上一級(jí)假設(shè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，下一級(jí)才可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷，否則整個(gè)序貫檢驗(yàn)將被終止。在這種策略下，我們不需要校正類錯(cuò)誤。

我們來(lái)看一個(gè)實(shí)際應(yīng)用這個(gè)策略的案例：

這個(gè)項(xiàng)目的SAP我已經(jīng)放在了知識(shí)星球上(https://t.zsxq.com/10qxcDEKD)。

這種gate-keeping的方式，主要用于主要、次要指標(biāo)共存時(shí)的假設(shè)檢驗(yàn)，也非常好理解：一旦主要指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則后續(xù)一切都將失去意義，無(wú)論其是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。類似的做法還有下面這個(gè)：

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PFS will be analyzed first when approximately 264 events are reached. In line with the gate keeping strategy, ORR will only be assessed for superiority should PFS have demonstrated superiority.

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