撰文：福建醫(yī)科大學(xué) YANG

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

根據(jù)Polaris Market research發(fā)布的研究報(bào)告，2021年，全球間充質(zhì)干細(xì)胞市場估值為24.9億美元，預(yù)計(jì)在預(yù)測期內(nèi)將以12.9%的復(fù)合年增長率增長，到2030年，全球間充質(zhì)干細(xì)胞市場規(guī)模預(yù)計(jì)將達(dá)到72.5億美元。

間充質(zhì)干細(xì)胞市場的增長歸因于疾病建模、藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)、干細(xì)胞庫、組織工程、毒理學(xué)等領(lǐng)域?qū)Χ喙δ芙M織的需求不斷增加。

在過去的幾十年里，間充質(zhì)干細(xì)胞的優(yōu)勢以及臨床研究應(yīng)用領(lǐng)域不斷被發(fā)掘，使其得以蓬勃發(fā)展。

本文根據(jù)近期發(fā)表的綜述[1]，總結(jié)間充質(zhì)干細(xì)胞治療的優(yōu)勢，臨床應(yīng)用現(xiàn)狀以及目前面臨的挑戰(zhàn)等。

1間充質(zhì)干細(xì)胞的治療優(yōu)勢

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是成體干細(xì)胞最常見的類型之一，其來源豐富，廣泛存在于骨髓、肝臟、臍帶、胎盤和脂肪組織等；

其次，MSCs易于在體外培養(yǎng)基中增殖，自我更新及細(xì)胞倍增能力快，并使分化能力損失降至最低；

再有，MSCs缺乏MHC-II類分子的表達(dá)，不具有激活T細(xì)胞所需的CD80、CD86和CD40共刺激分子，MSCs表面表達(dá)的MHCs Class I可保護(hù)它們免受NK細(xì)胞的檢測，這些免疫耐受機(jī)制導(dǎo)致它們的免疫原性較低，適合同種異體使用。

最后，MSCs不存在胚胎干細(xì)胞及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞所可能引發(fā)的致瘤及倫理問題，是一種理想的干細(xì)胞來源[1]。

2間充質(zhì)干細(xì)胞的治療機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）通過多種不同的機(jī)制發(fā)揮其治療作用，包括MSCs歸巢、抗炎作用、抗纖維化、抗凋亡活性、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)反應(yīng)、促進(jìn)血管生成、抗菌作用、激活組織駐留的祖細(xì)胞或干細(xì)胞、組織修復(fù)和再生等，這些機(jī)制已經(jīng)被大量的基礎(chǔ)研究及臨床試驗(yàn)所證實(shí)[1]。

3間充質(zhì)干細(xì)胞在多系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

目前，已經(jīng)有大量的臨床試驗(yàn)使用MSCs治療各種疾病，涉及多個系統(tǒng)，多個器官，如神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝臟、心血管、軟骨和骨骼、肺部等。從
https://clinicaltrials.gov/臨床試驗(yàn)注冊網(wǎng)站上，我們發(fā)現(xiàn)目前有1400余項(xiàng)與MSCs相關(guān)的臨床試驗(yàn)登記在案。

NO.1

骨與軟骨疾病
骨與軟骨作為身體的支架，維持其健康與穩(wěn)定至關(guān)重要。骨關(guān)節(jié)炎(OA)、椎間盤退變(IDD)、成骨不全(OI)和骨折不愈合是發(fā)生在骨和軟骨中的一些常見疾病。目前，MSCs已經(jīng)被證實(shí)能夠向骨和軟骨細(xì)胞定向分化，在上述骨和軟骨疾病的再生治療方面具有巨大潛力。

以骨關(guān)節(jié)炎為例，這是一種關(guān)節(jié)軟骨退行性疾病，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨缺損，嚴(yán)重限制關(guān)節(jié)的活動度和功能。骨關(guān)節(jié)炎的常規(guī)治療包括物理措施、藥物治療、以及移植自體軟骨細(xì)胞等，然而卻都不能完全阻止關(guān)節(jié)軟骨的漸進(jìn)性破壞。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究比較了MSCs及自體軟骨細(xì)胞移植治療膝關(guān)節(jié)軟骨缺損的效果，結(jié)果顯示在隨訪期間，MSCs組的功能改善明顯好于軟骨細(xì)胞組；此外，MSCs組患者疼痛、癥狀、日常生活和運(yùn)動娛樂能力及骨關(guān)節(jié)炎結(jié)局評分(KOOS)均明顯好于軟骨細(xì)胞組[2]。

NO.2

呼吸系統(tǒng)/肺部疾病

呼吸系統(tǒng)疾病，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、間質(zhì)性肺疾病(ILD)等，都表現(xiàn)出一些共同致病機(jī)制，如感染、炎癥、異常免疫活性和纖維化。因此，MSCs的再生、免疫調(diào)節(jié)和分泌抗炎細(xì)胞因子等特性，可控制肺部的炎癥和免疫功能障礙。MSCs治療被認(rèn)為可以逆轉(zhuǎn)甚至阻止一些肺部疾病，從而改善患者的生活質(zhì)量[1]。

以特發(fā)性肺纖維化（IPF）為例，這是一種慢性、進(jìn)行性、纖維化性間質(zhì)性肺疾病，嚴(yán)重影響患者的肺功能。發(fā)表在《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上的一項(xiàng)研究首次揭示了對于肺功能迅速下降的特發(fā)性肺纖維化患者來說，高累積劑量的間充質(zhì)干細(xì)胞治療是安全和可耐受的，并且有效，與安慰劑組相比，MSCs組的6 分鐘步行距離、肺功能的變化及肺纖維化評分等均明顯改善[3]。

NO.3

其他系統(tǒng)疾病

在神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面，MSCs作為多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療策略，如多發(fā)性硬化癥、帕金森氏病、脊髓損傷或創(chuàng)傷性腦損傷，可通過替換受損細(xì)胞來治療這些疾病。

一般認(rèn)為，MSCs具有神經(jīng)再生、損傷髓鞘再生、神經(jīng)分化能力、抗炎活性和免疫調(diào)節(jié)等特點(diǎn)，可作為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效細(xì)胞來源。目前有100余項(xiàng)臨床研究正在探索MSCs在治療或減緩進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)展方面的作用[1]。

在心血管系統(tǒng)疾病方面，MSCs治療也是一種理想的方案，其不僅可分化為心肌細(xì)胞替換原有受損細(xì)胞，還可通過分泌各種旁分泌因子，激活參與血管生成、抗凋亡和抗纖維化的信號通路，在某種程度上促進(jìn)新的心肌細(xì)胞的生長。盡管MSCs在治療心血管疾病方面具有優(yōu)勢，但仍面臨著一些挑戰(zhàn)，如MSCs在缺血心肌中靶向遷移能力差、存活率低等，未來還需要進(jìn)一步研究以提高其療效。

此外，MSCs在腎臟、肝臟、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等諸多疾病的治療研究中均展現(xiàn)出巨大潛力，得到越來越廣泛的關(guān)注。

4間充質(zhì)干細(xì)胞臨床發(fā)展的思考

間充質(zhì)干細(xì)胞作為最廣受研究的干細(xì)胞類型之一，沒有倫理和致瘤等安全方面的擔(dān)憂，使其有能力成為一種有前途的治療策略，在多種疾病治療中均展現(xiàn)出良好療效。

然而，目前也存在一些挑戰(zhàn)需要進(jìn)一步探討，如MSCs與所處炎癥環(huán)境之間的相互作用，MSCs的最佳來源、最佳注射劑量及途徑等還有待研究；

此外，在MSCs注射后缺乏有效的監(jiān)測方法以便能夠全面跟蹤治療過程。盡管存在一些問題有待探討，但未來可期，在不久的將來，我們會看到越來越多的MSCs相關(guān)產(chǎn)品在臨床應(yīng)用，造?；颊?！

參考文獻(xiàn)：

[1] Samadi P, Saki S, Manoochehri H, Sheykhhasan M. Therapeutic Applications of Mesenchymal Stem Cells: A Comprehensive Review. Curr Stem Cell Res Ther. 2021;16(3):323-353.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32928093/

[2] Akgun I, Unlu MC, Erdal OA, et al. Matrix-induced autologous mesenchymal stem cell implantation versus matrix-induced autologous chondrocyte implantation in the treatment of chondral defects of the knee: a 2-year randomized study. Arch Orthop Trauma Surg. 2015;135(2):251-263.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25548122/

[3] Averyanov A, Koroleva I, Konoplyannikov M, et al. First-in-human high-cumulative-dose stem cell therapy in idiopathic pulmonary fibrosis with rapid lung function decline. Stem Cells Transl Med. 2020;9(1):6-16.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31613055/