在一個平靜的日子，一個細(xì)胞做出了一個重大的決定——衰老！

或是因為兢兢業(yè)業(yè)工作（復(fù)制）了太長時間，又或是受到了外界的傷害，又或只是受到旁邊衰老細(xì)胞的影響……這個細(xì)胞開始漲大，開始表達(dá)β-半乳糖苷酶（SA-β-gal），開始分泌衰老相關(guān)分泌表型（SASP），然后悄無聲息地崩潰、瓦解。

誰也不知道這個細(xì)胞默默走完了自己的一生。但是！一葉落而知天下秋，一細(xì)胞而知衰老至，每個細(xì)胞的衰老都值得被“銘記”！最近一篇發(fā)表在高質(zhì)量Cell子刊上的論文，記載了細(xì)胞從體積變大到完全衰老的過程[1]。

對一個正常體細(xì)胞來說，自從誕生并成為一個成熟的細(xì)胞，胞生就開始重復(fù)一個名為“細(xì)胞周期”的循環(huán)。它們從細(xì)胞分裂中誕生，很快又投入到細(xì)胞分裂的事業(yè)中，正是源源不斷的細(xì)胞分裂，造就了多達(dá)幾十億細(xì)胞的“人體帝國”。

細(xì)胞周期分為4個周期：G1期、S期、G2期和M期。

圖注：細(xì)胞周期及其在每個時期需要的周期蛋白

G1期是一個細(xì)胞周期的開端，在這里，細(xì)胞生長、收集各種生物質(zhì)，為后面3個期做好充足的準(zhǔn)備，只有具備足夠的營養(yǎng)、氧氣和能量，細(xì)胞才會進(jìn)入下一期；

在S期，細(xì)胞復(fù)制DNA，產(chǎn)生細(xì)胞核內(nèi)所有遺傳物質(zhì)的兩個相同副本，在這個步驟如果監(jiān)測到DNA復(fù)制錯誤，細(xì)胞周期就會停止；

G2期是細(xì)胞生長和分裂準(zhǔn)備的時期，細(xì)胞通過合成必需蛋白質(zhì)來為有絲分裂做好準(zhǔn)備，在G2期，細(xì)胞會再次檢查DNA復(fù)制完整性及可能存在的錯誤；

最后在M期，細(xì)胞通過有絲分裂過程分裂成兩個相同的細(xì)胞[2]。

至此，一個細(xì)胞周期就有驚無險地完成了。但是站在M期和G1期交界處的細(xì)胞不一定立即進(jìn)入下一個細(xì)胞周期，當(dāng)條件不適合，細(xì)胞會進(jìn)入G0期等待一段時間，合適了再重新“開業(yè)”，但如果條件再也不合適了呢？

一個細(xì)胞是因為條件不合適“待業(yè)”了，還是永久“失業(yè)”了，人們一直試圖搞清楚這兩者之間的區(qū)別。

于是，他們提出了一些細(xì)胞衰老標(biāo)志物：β-半乳糖苷酶活性、組蛋白H2A.X絲氨酸磷酸化(γH2A.X)以及具有異染色質(zhì)蛋白1γ(HP-1γ蛋白)的衰老相關(guān)異染色質(zhì)灶(SAHF)等[3]。

圖注：常用β-半乳糖苷酶染色來顯示衰老細(xì)胞（圖中藍(lán)色）

但是這些并不保險。就以最早也是最常用的體外檢測衰老細(xì)胞的檢測方法——β-半乳糖苷酶活性測定來說，雖然是一種簡單檢測方法，但β-半乳糖苷酶并非是衰老細(xì)胞的專利，非衰老細(xì)胞如LUAN巢A細(xì)胞等也過度表達(dá)β-半乳糖苷酶[4]。

在上個世紀(jì)60年代，一種看似離譜但慢慢被證明相當(dāng)科學(xué)的辨別指標(biāo)被引入衰老生物學(xué)——細(xì)胞尺寸[5]。同種細(xì)胞相貌相似，但是年輕的細(xì)胞千篇一律，衰老的細(xì)胞一目了然！

圖注：小個兒細(xì)胞分裂無阻（上，綠色），大個兒細(xì)胞邁入衰老（下，紅色）

研究者們用藥物控制細(xì)胞尺寸，發(fā)現(xiàn)幾乎所有尺寸大小正常的細(xì)胞都能順利進(jìn)入細(xì)胞周期，但約30%的大號細(xì)胞周期停滯，永遠(yuǎn)停留在了G1期。細(xì)胞周期是一個細(xì)胞“青春活力”的基本標(biāo)志，無法進(jìn)入細(xì)胞周期就代表其已不再年輕。

而且，即使是勉強(qiáng)恢復(fù)了細(xì)胞周期的剩下70%大細(xì)胞，也存在分裂時間更長、有絲分裂異常頻率高等情況，它們產(chǎn)生出來的畸形細(xì)胞有的有核碎片，有的有雙核，奇形怪狀，不一而足。

圖注：體積大的細(xì)胞與正常細(xì)胞相比，有進(jìn)入細(xì)胞周期少、細(xì)胞周期長、容易出現(xiàn)分裂出錯等現(xiàn)象

為什么尺寸一大，細(xì)胞就老？研究者們?nèi)ヌ剿髁瞬煌叽缂?xì)胞里的基因表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)了和小尺寸細(xì)胞不同、在大細(xì)胞中高表達(dá)的蛋白：p21和p53。p21是細(xì)胞周期蛋白CDK的抑制劑，而p53決定了p21的上調(diào)。

p21和p53的人為降低的確能讓細(xì)胞恢復(fù)到原來小巧的模樣，并恢復(fù)正常的細(xì)胞分裂周期，但是在大細(xì)胞時期留下的分裂異常的毛病卻沒能得到改善。為什么？難道p21和p53也不是大細(xì)胞衰老的根本原因？

圖注：大體積細(xì)胞中的p21表達(dá)猛增，且與p53的表達(dá)有關(guān)

研究者們繼續(xù)深挖大細(xì)胞和小細(xì)胞之間的區(qū)別。藥物控制會對所有細(xì)胞都產(chǎn)生復(fù)制壓力，并造成DNA損傷，但是他們在同樣重新進(jìn)入到細(xì)胞周期的大細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了更多的DNA損傷積累。

這種基因組不穩(wěn)定性的產(chǎn)生不僅僅是因為衰老細(xì)胞對一些基因毒性損傷更敏感，還因為這些DNA損傷修復(fù)途徑被限制了。

外源傷害其實很容易在體細(xì)胞DNA（至關(guān)重要的遺傳物質(zhì)）上產(chǎn)生雙鏈斷裂（DSB）損傷，但是細(xì)胞總會在進(jìn)入更關(guān)鍵的S期前做好準(zhǔn)備。G1期的非同源末端連接(NHEJ)反應(yīng)能修補(bǔ)好這些斷裂處，讓DNA損傷能得到緩解，不影響后續(xù)細(xì)胞周期。

圖注：NHEJ過程概述

G1期很短，NHEJ反應(yīng)卻并不簡單，需要多個因子配合，形成53BP1灶，才能順利完成修復(fù)。大細(xì)胞的問題就在這個環(huán)節(jié)中的一個小細(xì)節(jié)：RIF1。RIF1的缺失導(dǎo)致53BP1灶無法形成，NHEJ無法開展，DNA損傷無法修復(fù)。

一方面損傷增多一方面修復(fù)受阻，為什么細(xì)胞尺寸能指向細(xì)胞衰老狀況已經(jīng)清清楚楚，“胖”還真是細(xì)胞衰老的原罪。

細(xì)胞在工作中慢慢積累DNA損傷，作為DNA復(fù)制前的準(zhǔn)備期和檢查期，細(xì)胞勢必要在G1期停留更長時間，也就積累了更多的其他生物質(zhì)造成體積累增，但是體積增大后DNA修復(fù)能力又下降，久而久之惡性循環(huán)，細(xì)胞最終走向衰老、凋亡。

圖注：細(xì)胞體積偏大導(dǎo)致細(xì)胞衰老的全過程

以為這就結(jié)束了？一般細(xì)胞一旦邁入衰老的行列，的確就如開弓沒有回頭箭，要么凋亡，要么保持衰老狀態(tài)僵持！也就是所謂的“永久性”。

但是有研究發(fā)現(xiàn)，總有些衰老細(xì)胞不甘走到盡頭，于是它們選擇“衰老逃避”。在某些條件下，它們能恢復(fù)增殖，其中積累的衰老相關(guān)物質(zhì)脂褐素也從細(xì)胞質(zhì)中消失，看上去就好像正常年輕細(xì)胞一模一樣。

如果只是短暫的衰老，那重回青春也沒什么大不了，但如果在衰老逃避之前這些細(xì)胞經(jīng)歷了一段漫長的衰老期，再次年輕后就會與衰老前的狀態(tài)相比發(fā)生巨大變化。

基因組、轉(zhuǎn)錄組和代謝水平均發(fā)生顯著改變，在這個過程中，衰老細(xì)胞往往會因為基因組的改變而獲得侵襲性、干細(xì)胞性和耐藥性，俗稱，A變了[6]。

圖注：細(xì)胞DNA損傷后的兩條“出路”

和本文提出的細(xì)胞衰老特征相契合的是，體積大的細(xì)胞更可能衰老，大細(xì)胞的普遍問題是無法修復(fù)積累的DNA損傷，而DNA損傷不僅是衰老的原因，也是A變的根源。這些大細(xì)胞有的直接退出細(xì)胞周期走向衰老和S亡，另一些則堅持細(xì)胞周期，逃避衰老，走向A變。

這么一想，是不是還是衰老凋亡的結(jié)局更好？

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細(xì)胞衰老是衰老的重要標(biāo)志，而衰老是一個多方面且復(fù)雜的過程，細(xì)胞衰老中的DNA損傷作用就像是與其他細(xì)胞連鎖反應(yīng)（如蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和表觀遺傳學(xué)改變）的齒輪，導(dǎo)致與年齡相關(guān)的功能衰退[7]。

但是細(xì)胞衰老也并非全然是壞事，除了能阻止細(xì)胞A變，一些細(xì)胞的衰老還在傷口愈合、肝纖維化的減弱、皮膚疤痕和口腔纖維化的減少、腎纖維化的減輕以及動脈粥樣硬化的預(yù)防等中發(fā)揮重要的作用[3]。

看清一個普通體細(xì)胞的一生，看到它們在個體的生長和衰老中雖然渺小但也產(chǎn)生的各種影響，是否會對你的衰老觀念產(chǎn)生影響呢？

—— TIMEPIE ——

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