內(nèi)臟痛覺超敏（visceral hypertensitivity，VH）是腸道易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）患者中常見的神經(jīng)病理表現(xiàn)，臨床上發(fā)現(xiàn)多種疾病中VH表型與焦慮抑郁和認(rèn)知障礙存在相關(guān)性，尤其慢性內(nèi)臟痛的患者常表現(xiàn)出決策能力的下降，然而其中的神經(jīng)機制卻尚不清楚。

12月20日香港城市大學(xué)李嬰教授團隊在Cell出版社子刊iScience發(fā)表研究論文“Chemogenetic activation of astrocytes promotes remyelination and restores cognitive deficits in visceral hypersensitive rats”，利用腹腔注射雞蛋白蛋白建立的IBS大鼠模型，發(fā)現(xiàn)化學(xué)遺傳學(xué)激活前扣帶回皮層（anterior cingulate cortex，ACC）的星形膠質(zhì)細(xì)胞可以促進ACC髓鞘再生，修復(fù)IBS大鼠的ACC到基底外側(cè)杏仁核（basolateral amygdala，BLA）環(huán)路的去同步化，從而改善其決策能力（圖一）。

圖一｜論文截圖

研究人員首先利用免疫印跡、免疫熒光發(fā)現(xiàn)VH大鼠模型中ACC區(qū)域的髓鞘標(biāo)記物髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）表達下降，電鏡下ACC區(qū)域髓鞘厚度變薄、無髓軸突減少，胼胝體區(qū)域髓鞘也減少。

為了探究VH是否影響少突膠質(zhì)細(xì)胞（oligodendrocytes，OLs）的增殖分化，研究人員利用EdU標(biāo)記新生細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)ACC區(qū)域NG2標(biāo)記的未成熟的OLs增加，但CC1標(biāo)記的成熟OLs卻少于對照組，同時促進OLs成熟的轉(zhuǎn)錄因子MfRF表達量顯著下降。

已有報道VH患者和動物模型中都存在前炎因子的上升，研究人員利用免疫學(xué)方法發(fā)現(xiàn)VH大鼠ACC區(qū)域的CD68+細(xì)胞顯著增加且呈星形分枝狀，同時該區(qū)域IL1β表達量也顯著上升，星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量也較對照組顯著上升，說明VH大鼠ACC區(qū)域發(fā)生神經(jīng)炎癥和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生（圖二）。

圖二｜VH大鼠模型ACC區(qū)域髓鞘丟失、炎癥發(fā)生及星形膠質(zhì)增生

疼痛會影響動物的認(rèn)知表現(xiàn)，研究人員用賭博任務(wù)測試，簡單來說，賭博任務(wù)測試是給動物兩種選擇：第一種是多食物獎賞同時高概率受到長時間懲罰，第二種是少食物獎賞但懲罰概率更低、懲罰程度也更低。

研究人員利用這個實驗檢測VH和對照組大鼠對第二種有利選擇的決策能力。實驗發(fā)現(xiàn)VH大鼠對有利選擇的決策能力顯著下降，在ACC注射臨床一線促髓鞘生成藥物clemastine后VH大鼠的決策能力缺損被逆轉(zhuǎn)，但這種逆轉(zhuǎn)跟治療內(nèi)臟疼痛無關(guān)。以上結(jié)果說明VH大鼠決策能力下降與ACC區(qū)域髓鞘的缺失相關(guān)。

李嬰教授團隊前期工作發(fā)現(xiàn)激活星形膠質(zhì)細(xì)胞可以增強ACC相關(guān)環(huán)路神經(jīng)元活動的同步化，于是研究人員用化學(xué)遺傳學(xué)激活A(yù)CC區(qū)域星形膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)激活的VH和對照組的大鼠決策能力都提高了。

同時發(fā)現(xiàn)激活星形膠質(zhì)細(xì)胞后ACC區(qū)域新生的成熟OLs顯著增多，電鏡下有髓軸突數(shù)量也顯著增加，髓鞘厚度顯著增加，提示星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活可能促進OLs的增殖分化和軸突的髓鞘化。以上結(jié)果說明星形膠質(zhì)細(xì)胞激活促進ACC髓鞘化增加從而提高決策能力（圖三）。

圖三｜星形膠質(zhì)細(xì)胞激活促進ACC髓鞘化增加從而提高決策能力

那么VH大鼠中ACC區(qū)域髓鞘化降低與決策能力下降的神經(jīng)環(huán)路機制是什么呢？前期實驗證明ACC-BLA同步化在大鼠決策行為中起重要作用，研究人員利用電生理檢測發(fā)現(xiàn)VH大鼠ACC區(qū)域放電和BLA場電位相關(guān)性（spike-field coherence，SFC）在theta頻段顯著降低，給予clemastine處理后SFC回升，且相位鎖定神經(jīng)元比例也升高，同時，VH大鼠的ACC-BLA場電位互相關(guān)性分析得到兩個腦區(qū)同步化在clemastine處理后顯著提高，說明ACC髓鞘再生促進ACC-BLA的同步化。最后，研究人員改為激活A(yù)CC的星形膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)同樣可以逆轉(zhuǎn)VH大鼠ACC-BLA活動的去同步化（圖四）。

圖四｜ACC髓鞘再生逆轉(zhuǎn)VH大鼠ACC-BLA去同步化現(xiàn)象

總 結(jié)

本文發(fā)現(xiàn)了與內(nèi)臟疼痛超敏反應(yīng)相關(guān)的決策能力下降，與ACC區(qū)域髓鞘化下降密切相關(guān)，并且是通過破壞ACC-BLA神經(jīng)活動同步性引起的。通過局部給予ACC促髓鞘化藥物，或者化學(xué)遺傳學(xué)激活A(yù)CC星形膠質(zhì)細(xì)胞，恢復(fù)該腦區(qū)的髓鞘化，可以修復(fù)ACC-BLA同步性，從而改善模型大鼠的決策能力。本文提出了修復(fù)腦內(nèi)髓鞘損傷、恢復(fù)神經(jīng)環(huán)路信息傳遞的通暢性和保真性，是治療慢性痛相關(guān)認(rèn)知障礙的重要靶點。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/ j.isci.2022.105840

編譯作者：brainnews創(chuàng)作團隊