歡迎各位來到“circRNA新文速遞”欄目，我們將為您實時推送circRNA領(lǐng)域相關(guān)的科研成果，歡迎大家關(guān)注！

本期關(guān)鍵詞：結(jié)直腸癌；circRERE；衰老；環(huán)狀RNA；circRNA Uxs1；circUBE4B；食管鱗狀細胞癌；CircularSTAR3D；circCIMT；肺上皮細胞；circRNA mSCAR；膿毒癥；circFNDC3B；口腔鱗狀細胞癌；circKrt4；肺動脈高壓。

01 腫瘤抑制分子軸EP300/circRERE/miR-6837-3p/MAVS激活I(lǐng)型IFN通路和抗腫瘤免疫抑制結(jié)直腸癌

標題：A Tumor-suppressive Molecular Axis EP300/circRERE/miR-6837-3p/MAVS Activates Type I IFN Pathway and Antitumor Immunity to Suppress Colorectal Cancer

期刊：Clin Cancer Res

IF：13.801

通訊作者：劉文和葉峰（廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院、廈門大學(xué)藥學(xué)院）

發(fā)表日期：2023.6

DOI：10.1158/1078-0432.CCR-22-3836

研究目的:環(huán)狀RNA(circRNA)在包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的癌癥中的致癌作用已經(jīng)得到了充分的研究。然而，腫瘤抑制circRNA及其發(fā)揮抗腫瘤作用的機制仍不清楚。作者的目標是找出關(guān)鍵的腫瘤抑制circRNA及其作為基因治療靶點的可能性。

實驗設(shè)計:通過circRNA測序、功能獲得和功能缺失實驗以及轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析來確定circRERE的腫瘤抑制和抗腫瘤免疫的作用。之后，通過分子生物學(xué)實驗進行機制的探索。最后，作者使用腺相關(guān)病毒(AAV)遞送circRERE(circRERE-AAV)，并評估了circRERE-AAV單獨和聯(lián)合抗PD-1抗體在C57BL/6J小鼠皮下MC38腫瘤中的作用。

結(jié)果:發(fā)現(xiàn)circRERE在結(jié)直腸癌中低表達。在體內(nèi)外實驗中，過表達circRERE抑制結(jié)直腸癌的惡性行為，而敲低circRERE則表現(xiàn)出相反的作用。circRERE的表達受組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶EP300的調(diào)控，EP300在結(jié)直腸癌中也下調(diào)。機制上，circRERE作為競爭性內(nèi)源性RNA海綿miR-6837-3p上調(diào)MAVS表達，從而激活I(lǐng)型IFN信號通路，促進抗腫瘤免疫。在結(jié)直腸癌的臨床前模型中，circRERE-AAV可產(chǎn)生顯著的抗腫瘤作用，circRERE-AAV和抗pd-1抗體的聯(lián)合治療對腫瘤生長具有協(xié)同作用。

結(jié)論:這項研究說明了
EP300/circRERE/miR-6837-3p/MAVS調(diào)控軸及其在抗腫瘤免疫中的重要作用，circRERE-aav可能成為一種新的免疫治療途徑，提高臨床免疫治療的效果。

02 環(huán)狀RNA分子在衰老及衰老相關(guān)疾病中的研究進展(綜述)

標題：Research progress of circular RNA molecules in aging and age-related diseases

期刊：Ageing Res Rev

IF：11.788

通訊作者：郭阿垚和楊麗娜（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

發(fā)表日期：2023.6

DOI：10.1016/j.arr.2023.101913

摘要：

環(huán)狀RNA(circular RNAs,circRNAs)是一類無3′端poly(A)尾和5′端帽結(jié)構(gòu)，通過共價鍵連接的單鏈內(nèi)源性閉合環(huán)狀RNA。circRNA具有廣泛、多樣、穩(wěn)定、轉(zhuǎn)化等功能，在調(diào)控細胞衰老、個體衰老以及年齡相關(guān)性疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。作者綜述了近幾年circRNA的生物合成機制、分類、表達、生物醫(yī)學(xué)功能、與衰老和年齡相關(guān)性疾病的關(guān)系以及潛在的臨床應(yīng)用等方面內(nèi)容。以期探索衰老的分子生物學(xué)機制、為circRNA作為延緩衰老的治療靶點以及尋找預(yù)防和治療衰老相關(guān)疾病的治療策略提供理論依據(jù)。

03 CircRNA Uxs1/miR-335-5p/PGF軸通過mTOR/p70 S6k通路調(diào)控脈絡(luò)膜新生血管形成

標題：CircRNA Uxs1/miR-335-5p/PGF axis regulates choroidal neovascularization via the mTOR/p70 S6k pathway

期刊：Transl Res

IF：10.717

通訊作者：孫曉東（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

發(fā)表日期：2023.6

DOI：10.1016/j.trsl.2023.01.003

摘要：

年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)是導(dǎo)致老年人不可逆失明的主要原因之一。新生血管性AMD是以脈絡(luò)膜新生血管(CNV)為特征的晚期AMD。非編碼RNA與CNV有關(guān)，不過環(huán)狀RNA(circRNAs)的作用尚未被闡明。在此，作者全面研究了激光誘導(dǎo)的CNV小鼠模型和患者標本中的circRNA譜，鑒定了一個新的circRNA-circRNA Uxs1，并對其在CNV調(diào)控中的功能進行了研究。circRNA Uxs1在C患者標本和小鼠模型中持續(xù)上調(diào)。敲低circRNA Uxs1可中斷內(nèi)皮細胞體外管腔形成、遷移和增殖，減輕了新生血管的形成（激光光斑的縮?。C制上，circRNA Uxs1通過與miR-335-5p結(jié)合發(fā)揮作用，進一步上調(diào)胎盤生長因子(PGF)基因的表達，并激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白/p70 S6k激酶(mTOR/p70 S6k)通路。作者通過視網(wǎng)膜下注射腺相關(guān)病毒(AAV)，在體內(nèi)證明了circRNA Uxs1敲低的抗血管生成作用。綜上所述，circRNA Uxs1通過吸附miR-335-5p促進CNV，進而刺激PGF表達，隨后激活mTOR/p70 S6k通路。因此，circRNA Uxs1有望成為CNV的治療靶點。

04 一種由circUBE4B編碼的新蛋白通過增強MAPK/ERK信號通路促進食管鱗狀細胞癌的進展

標題：A novel protein encoded by circUBE4B promotes progression of esophageal squamous cell carcinoma by augmenting MAPK/ERK signaling

期刊：Cell Death Dis

IF：9.685

通訊作者：Lin Huayue和王銘輝（中山大學(xué)孫逸仙醫(yī)院）

發(fā)表日期：2023.6

DOI：10.1038/s41419-023-05865-2

摘要：

食管鱗癌(ESCC)是一種常見的惡性腫瘤。雖然circRNA在人類腫瘤發(fā)病機制中的非編碼作用已得到充分研究，但circRNA是否通過編碼新蛋白參與ESCC的進展尚不清楚。在本研究中，作者在食管鱗癌組織中鑒定了一個具有蛋白質(zhì)編碼能力的過表達circRNA，稱為circUBE4B，其表達水平與食管鱗癌患者的腫瘤大小和腫瘤分化水平相關(guān)。此外，circUBE4B在食管鱗癌患者中的高表達水平與較差的預(yù)后相關(guān)。

從功能上來講，作者發(fā)現(xiàn)circUBE4B通過編碼一種新的促癌蛋白——circUBE4B-173aa促進食管鱗癌細胞的增殖。從機制上來說，circUBE4B-173aa蛋白與MAPK1相互作用，促進MAPK1的磷酸化水平，最終激活MAPK/ERK信號通路。裸鼠移植瘤模型顯示，在食管鱗癌細胞中過表達circUBE4B-173aa顯著促進移植瘤的生長。此研究為circRNA在食管鱗癌發(fā)生發(fā)展中的機制提供了新的見解，circUBE4B-173aa有潛力作為食管鱗癌治療的生物標志物和新的治療靶點。

05 CircularSTAR3D:一種基于堆棧的RNA三維結(jié)構(gòu)比對工具，用于環(huán)狀匹配

標題：CircularSTAR3D:a stack-based RNA 3D structural alignment tool for circular matching

期刊：Nucleic Acids Res

IF：19.16

通訊作者：Shaojie Zhang（中佛羅里達大學(xué)）

發(fā)表日期：2023.5

DOI：10.1093/nar/gkad222

摘要：

非編碼RNA的功能通常取決于其三維結(jié)構(gòu)。因此，比較RNA三維結(jié)構(gòu)對于分析其功能至關(guān)重要。作者注意到一個有趣的現(xiàn)象，即兩個非編碼RNA在旋轉(zhuǎn)它們的序列順序時可能具有相似的子結(jié)構(gòu)。據(jù)作者所知，目前還沒有任何RNA三維結(jié)構(gòu)比對工具能夠檢測到這種類型的匹配。在本文中，作者定義了RNA三維結(jié)構(gòu)環(huán)狀匹配問題，并開發(fā)了一個名為CircularSTAR3D的軟件工具來解決該問題。

CircularSTAR3D首先使用輸入RNA中的保守堆棧(具有類似3D結(jié)構(gòu)的連續(xù)堿基對)來識別環(huán)狀匹配的內(nèi)部環(huán)和多環(huán)。然后進行局部迭代擴展，得到完整的環(huán)狀匹配子結(jié)構(gòu)。在非冗余RNA結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)集上進行的計算實驗表明，環(huán)狀匹配是普遍存在的。此外，作者通過檢測常規(guī)比對工具遺漏的保守子結(jié)構(gòu)，包括結(jié)構(gòu)基序和不同類別的核糖開關(guān)和核糖酶之間的保守結(jié)構(gòu)，證明了CircularSTAR3D的實用性。作者預(yù)計CircularSTAR3D將成為現(xiàn)有RNA 3D結(jié)構(gòu)分析技術(shù)的有價值的補充。

06 circCIMT沉默通過DNA堿基切除修復(fù)途徑促進鎘誘導(dǎo)的肺上皮細胞惡性轉(zhuǎn)化

標題：circCIMT Silencing Promotes Cadmium-Induced Malignant Transformation of Lung Epithelial Cells Through the DNA Base Excision Repair Pathway

期刊：Adv Sci(Weinh)

IF：17.521

通訊作者：黃麗華（包頭醫(yī)學(xué)院）和蔣義國 （廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

發(fā)表日期：2023.5

DOI：10.1002/advs.202206896

摘要：

在暴露于污染物期間，檢測癌組織中肺上皮細胞基因表達的變化，凸顯了基因-環(huán)境相互作用在疾病中的重要性。本文構(gòu)建了Cd誘導(dǎo)小鼠肺和支氣管上皮細胞系惡性轉(zhuǎn)化模型，并分析了非編碼circRNA的表達差異。circCIMT抑制了經(jīng)Cd處理的細胞的遷移和侵襲能力。暴露于Cd后，DNA損傷反應(yīng)顯著，敲低circCIMT則進一步增強DNA損傷反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，APEX1的表達水平在Cd脅迫條件下顯著下調(diào)。在Cd脅迫過程中，circCIMT與APEX1結(jié)合以介導(dǎo)DNA堿基切除修復(fù)(BER)通路，從而減輕DNA損傷。此外，同時敲低circCIMT和APEX1可促進長期Cd脅迫下腫瘤相關(guān)基因的表達和惡性轉(zhuǎn)化。總體而言，本研究揭示遺傳與環(huán)境相互作用在化學(xué)誘導(dǎo)的癌癥轉(zhuǎn)化中具有重要意義。

07 基于外泌體的線粒體遞送circRNA mSCAR通過協(xié)調(diào)巨噬細胞活化減輕膿毒癥

標題：Exosome-Based Mitochondrial Delivery of circRNA mSCAR Alleviates Sepsis by Orchestrating Macrophage Activation

期刊：Adv Sci(Weinh)

IF：17.521

通訊作者：張毅、韋夢影、楊薛康（空軍軍醫(yī)大學(xué)）

發(fā)表日期：2023.5

DOI：10.1002/advs.202205692

摘要：

膿毒癥是最常見的死亡原因之一，與不受控制的全身炎癥密切相關(guān)。M1型巨噬細胞極化失調(diào)是嚴重炎癥的主要促發(fā)因素。本研究發(fā)現(xiàn)，小鼠環(huán)狀cRNASCAR（脂肪性肝炎相關(guān)circRNA ATP5B調(diào)節(jié)因子）的同源物，以下簡稱circRNA mSCAR，在膿毒癥小鼠的巨噬細胞中減少，這與M1過度極化相關(guān)。為了恢復(fù)線粒體中的circRNA mSCAR，進一步用TPP-PDL將包裹有circRNA mSCAR的外泌體電穿孔，從而當外泌體被受體細胞吞噬時，TPP-PDL有助于結(jié)合的circRNA遞送到線粒體。在體內(nèi)膿毒癥小鼠模型和體外細胞模型中，基于外泌體的線粒體遞送系統(tǒng)優(yōu)先將circRNA mSCAR遞送到巨噬細胞的線粒體中，有利于巨噬細胞向M2亞型極化。因此，基于外泌體的線粒體遞送circRNA mSCAR可減輕全身炎癥，并降低死亡率。綜上所述，這些結(jié)果揭示了circRNA mSCAR在膿毒癥中的關(guān)鍵作用，并為通過外泌體介導(dǎo)的線粒體遞送circRNA mSCAR來減輕膿毒癥提供了一種有前景的方法。

08 circFNDC3B加速口腔鱗狀細胞癌的血管形成和轉(zhuǎn)移

標題：circFNDC3B Accelerates Vasculature Formation and Metastasis in Oral Squamous Cell Carcinoma

期刊：Cancer Res

IF：13.312

通訊作者：江宏兵和葉金海（南京醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院）

發(fā)表日期：2023.5

DOI：10.1158/0008-5472.CAN-22-2585

摘要：

越來越多的證據(jù)表明，環(huán)狀RNA(circRNA)參與了腫瘤的轉(zhuǎn)移。進一步闡明circRNA在口腔鱗狀細胞癌（oral squamous cell carcinoma, OSCC）中的作用，有助于深入了解OSCC轉(zhuǎn)移的機制和潛在的治療靶點。在這里，作者鑒定了一個circRNA,circFNDC3B，它在OSCC中顯著上調(diào)，并且與淋巴結(jié)（LN）轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。體外和體內(nèi)功能實驗表明，circFNDC3B加速OSCC細胞的遷移和侵襲，以及人臍靜脈內(nèi)皮細胞和人淋巴內(nèi)皮細胞的管形成能力。機制上，circFNDC3B通過E3連接酶MDM2調(diào)控RNA結(jié)合蛋白FUS的泛素化和HIF1A的去泛素化，從而促進VEGFA轉(zhuǎn)錄，從而促進血管生成。同時，circFNDC3B通過抑制miR-181c-5p的表達，上調(diào)SERPINE1和PROX1，從而促進OSCC細胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)或部分EMT(p-EMT)，促進淋巴管生成，加速淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)揭示了circFNDC3B在協(xié)調(diào)癌細胞轉(zhuǎn)移特性和血管形成中的機制，表明circFNDC3B可能是減少OSCC轉(zhuǎn)移的潛在靶點。

意義:circFNDC3B通過調(diào)控多種促癌信號通路增強癌細胞轉(zhuǎn)移能力和促進血管形成的雙重功能驅(qū)動OSCC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

09 超級增強子相關(guān)環(huán)狀RNA-CircKrt4調(diào)節(jié)小鼠缺氧肺動脈內(nèi)皮細胞功能障礙

標題：Super Enhancer-Associated Circular RNA-CircKrt4 Regulates Hypoxic Pulmonary Artery Endothelial Cell Dysfunction in Mice

期刊：Arterioscler Thromb Vasc Biol

IF：10.514

通訊作者：朱大嶺（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)）

發(fā)表日期：2023.5

DOI：10.1161/ATVBAHA.122.318842

摘要：

背景與目的：環(huán)狀RNA(circular RNA,circRNA)與肺動脈高壓的進展有關(guān)，但其機制尚不清楚。肺動脈內(nèi)皮細胞(Pulmonary artery endothelial cell,PAEC)功能障礙是肺動脈高壓發(fā)病機制中的一個重要標志。然而，circRNA在缺氧引起的PAEC損傷中的具體作用尚不清楚。

方法：在本研究中，作者通過Western blot、RNA pull-down、雙熒光素酶報告基因測定、免疫組織化學(xué)和免疫熒光技術(shù)，鑒定了一個來自角蛋白4基因可變剪接的新型環(huán)狀RNA(circKrt4)。

結(jié)果：低氧條件下，circKrt4在肺組織和血漿中表達上調(diào)，尤其在PAEC中上調(diào)。在細胞核中，circKrt4通過與轉(zhuǎn)錄激活蛋白Pura(Pur-alpha)相互作用來促進N-鈣粘蛋白基因激活，進而誘導(dǎo)內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。在細胞質(zhì)中，增加的circKrt4通過抑制線粒體結(jié)合Glpk(甘油激酶)的線粒體穿梭系統(tǒng)而導(dǎo)致線粒體功能障礙。有趣的是，circKrt4被鑒定為一個與超級增強子相關(guān)的環(huán)狀RNA，由轉(zhuǎn)錄因子CEBPA(CCAAT增強子結(jié)合蛋白α)轉(zhuǎn)錄激活。此外，作者發(fā)現(xiàn)RBM25(RNA-binding-motif protein 25)通過增加Krt4基因的反向剪接來調(diào)節(jié)circKrt4環(huán)化。

結(jié)論：超級增強子相關(guān)環(huán)狀RNA-circKrt4通過靶向結(jié)合Pura和Glpk調(diào)控PAEC損傷，從而促進肺動脈高壓。