導讀：癡呆癥是指一種獲得性的個體內(nèi)部認知衰退綜合征，最終會干擾個體管理工作或家庭日常事務的能力。隨著自身免疫性和副腫瘤性腦炎(AE)患者診斷和治療經(jīng)驗的增加，越來越明顯的是，癡呆可能是免疫介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的亞急性或慢性并發(fā)癥。進行性記憶和思維問題可能是潛在自身免疫或副腫瘤疾病的第一(或唯一)跡象。因此，需要常規(guī)考慮癡呆患者不良事件的診斷，并評估從不良事件中恢復的患者有無臨床意義的認知障礙。

世界衛(wèi)生組織(WHO)將癡呆定義為一種綜合征，通常是慢性和進行性的，其認知功能退化超過正常衰老的預期。該綜合征可影響記憶、思維、定向、理解、計算、學習、能力、語言和判斷、情緒控制、社會行為和動機，但無意識損害。最近更新的精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第五版(DSM-V)標準使用術語主要神經(jīng)認知障礙來描述這種綜合征。

血管性癡呆(VD)是繼阿爾茨海默病(AD)之后導致認知障礙的第二大原因。VD不是一種特定的疾病學實體，而是一種綜合征，包括由腦供血受損引起的多種疾病。系統(tǒng)性自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、血管炎和抗磷脂綜合征(APS)可與癡呆相關。VD通常與傳統(tǒng)心血管危險因素的存在有關，但它也可能與影響腦血管、神經(jīng)元細胞或兩者的許多疾病有關。對血管性癡呆的鑒別診斷要有興趣，要準確地識別和治療血管性癡呆，以保持患者的生活質(zhì)量。

腦?。╡ncephalopathy）一詞，嚴格來說，定義為影響大腦功能的疾病過程。當炎性病因(可以是自身免疫性的或傳染性的)起作用時，就使用腦炎這個術語。雖然意識的嚴重改變在歷史上與腦病/腦炎有關，并且確實發(fā)生在這些患者中的許多人身上，例如新發(fā)作的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(NORSE)或復雜的邊緣腦炎，但人們也認識到自身免疫性癡呆（Autoimmune dementia），許多患有自身免疫性腦炎/腦病的患者不會有意識的改變，而是患有亞急性/快速進行性癡呆綜合征，在這種情況下，他們會去門診診所進行評估，而不是急性去醫(yī)院。此外，一些特征性癡呆綜合征，如路易體病，被認為具有顯著的覺醒波動，這使得區(qū)分癡呆的神經(jīng)退行性和自身免疫性病因更加困難。

亞急性癡呆綜合征，例如抗富含亮氨酸神經(jīng)膠質(zhì)瘤滅活-1 (LGI1)腦炎/癡呆，可能表現(xiàn)為快速進行性癡呆而沒有意識改變或急性到醫(yī)院伴有嚴重腦病和意識障礙。多達三分之一的自身免疫性病因癡呆患者最初被診斷為不可逆神經(jīng)退行性癡呆或朊病毒疾病，這凸顯了區(qū)分這些綜合征的困難。

自身免疫性腦炎(Autoimmune encephalitis，AIE)包括一組抗體介導的炎性腦病。這些抗體與神經(jīng)元結構的細胞外表位結合導致大腦功能障礙。AIE的診斷標準有助于選擇患者進行抗體檢測。這些標準的特征是認知亞急性惡化、精神狀態(tài)改變或精神癥狀。這些癥狀應伴有癲癇發(fā)作、中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性受累的新發(fā)現(xiàn)或腦脊液(嗜酸性粒細胞增多癥)或腦部MRI的炎癥變化?？垢缓涟彼岬纳窠?jīng)膠質(zhì)瘤滅活1 (LGI1)、抗NMDA受體(NMDAR)、抗γ-氨基丁酸B受體(GABABR)或抗接觸蛋白相關蛋白樣2 (CASPR2)抗體是引起AIE的最常見抗體，在所有這些AIE亞型中，認知能力經(jīng)常受到影響。

自身免疫性癡呆的早期前驅(qū)期可能由非特異性或非神經(jīng)癥狀組成。伴有或不伴有腹瀉的嚴重體重減輕(中位數(shù)為10-20kg)發(fā)作可能先于腦病/癡呆，已有二肽氨基肽酶樣蛋白6 (DPPX)和偶爾膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)自身抗體的報告，后者通常先于病毒前驅(qū)癥狀或疫苗接種。在自身免疫性疾病中，認知能力下降的發(fā)作通常是急性到亞急性的，并且隨著記憶域受到不成比例的影響而迅速惡化。

一項研究將自身免疫性癡呆患者與其他原因引起的癡呆患者進行比較發(fā)現(xiàn)，亞急性發(fā)作、病程波動、震顫和頭痛是更可能提示自身免疫性原因的癥狀。邊緣性腦炎會導致意識喪失。認知/行為癥狀出現(xiàn)后，病程早期出現(xiàn)癲癇發(fā)作是自身免疫性病因?qū)W的一個線索，在神經(jīng)退行性癡呆中很少見，通常發(fā)生在晚期。

面臂肌張力障礙性癲癇發(fā)作是抗LGI1腦炎的獨特和特征性表現(xiàn)，可被誤認為肌陣攣或非癲癇現(xiàn)象，因此，有多達一半的這些發(fā)作的患者最初被診斷為患有克雅病(CJD)或精神疾病。其標志性特征包括面部、手臂或兩者短暫的張力障礙性姿勢發(fā)作，腿部有時也會受到影響?；颊咄ǔ１３忠庾R，并可能抱怨物品從手中掉落。發(fā)作頻繁(典型的是每小時多次),并且可以左右交替。陣發(fā)性眩暈發(fā)作也被認為與抗LGI1腦炎有關。

精神病癥狀是自身免疫性腦炎的另一個常見特征，尤其是抗NMDAR抗體。其他介紹已被報道，包括一例模仿額顳葉癡呆；亞急性發(fā)病、快速進展和無家族史將有助于區(qū)分自身免疫性病因和神經(jīng)退行性病因。睡眠障礙越來越受到重視；嗜睡和睡眠呼吸障礙是免疫球蛋白樣細胞黏附分子IgLON家族成員(IgLON5)抗體的一個主要特征，它具有慢性表現(xiàn)，并可能伴有延髓障礙和步態(tài)功能障礙，有時模仿進行性核上性麻痹。伴有失眠、多汗和外周神經(jīng)過度興奮(疼痛性痙攣和肌束震顫)的快速進展性癡呆應懷疑與接觸蛋白相關蛋白2 (CASPR2)抗體有關的莫爾文綜合征。雖然孤立性帕金森綜合征并不常見，但已發(fā)現(xiàn)一種進行性腦脊髓炎、強直和肌陣攣(PERM)的臨床綜合征，通常伴有過度驚駭，并與GAD65或甘氨酸受體抗體相關?？赡苡龅降钠渌\動障礙包括自身免疫性/副腫瘤性舞蹈癥[例如，塌陷蛋白反應介質(zhì)蛋白5(CRM P5)/抗CV2]，頜張力障礙[抗神經(jīng)元核抗體2型(ANNA-2)/抗Ri]，以及口面部運動障礙(抗NMDAR腦炎)。

據(jù)報道，CASPR2抗體可導致間歇性共濟失調(diào)，而許多其他抗體可導致進行性共濟失調(diào)合并自身免疫性癡呆(表1)。眼陣攣-肌陣攣、頜張力障礙和喉痙攣可能與ANNA-2/抗Ri抗體有關。伴有視盤水腫(GFAP-IgG)或視網(wǎng)膜病變(Cr mp5-IgG/抗CV2)的自身免疫性癡呆可出現(xiàn)視覺功能障礙。

自身免疫性腦炎中的認知域[Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021 Aug 2;8(5):e1039.]

自身免疫性癡呆和腦病比其他導致認知能力下降的原因更不常見，如神經(jīng)退行性疾病。一項評估年輕患者(17-45歲)癡呆病因的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)退行性癡呆是最常見的病因(31.1%)，其次是自身免疫或炎癥病因(21.3%)。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，在巴西，免疫介導的疾病占快速進展性癡呆癥的46%，而在傳染病占主導地位的印度，這一比例較低，為18%。在西班牙的另一項研究中，自身免疫/副腫瘤原因僅占4%。隨著神經(jīng)退行性病因變得更加常見，自身免疫性癡呆在所有癡呆中所占比例在老年時較低，但某些抗體在老年個體中確實具有優(yōu)勢(例如，抗LGI1自身抗體)。在并非繼發(fā)于朊病毒疾病的快速進展性癡呆患者中，自身免疫是三級轉(zhuǎn)診中心9-13%病例的原因。因此，盡管認識到自身免疫是癡呆的一個原因是至關重要的，但重要的是要知道它不像其他病因那樣常見，診斷應謹慎。然而，一些流行病學研究是基于舊的數(shù)據(jù)，在這些隊列中自身免疫性癡呆可能被診斷不足。自身免疫性癡呆的性別差異是公認的，并取決于伴隨的自身抗體。例如，抗NMDAR腦炎在女性中占優(yōu)勢，而抗LGI1腦炎在男性中更常見。

AIE可以模仿癡呆。在病程中，尤其是出現(xiàn)危險信號時，應考慮更頻繁、更快速地進行抗體檢測。年齡在45歲或以上的AIE患者的危險信號是快速進行性認知下降、輔助檢查異常(腦脊液或MRI上的炎癥變化)、病程早期容易漏診的輕微癲癇發(fā)作和疾病晚期的顯著癲癇發(fā)作。病程早期的廣泛腦萎縮支持神經(jīng)變性，而MRI-DWI的異常更提示RPD患者患有CJD。在AIE，當懷疑癡呆時經(jīng)常需要的CSF標記物(包括t-tau、p-tau、Aβ42和14-3-3)可以是陽性的。然而，醫(yī)生應該意識到腦脊液和腦MRI的輔助檢查在AIE是完全正常的，當有疑問時需要進行抗體檢查。

自身免疫性癡呆的MRI病例。(a)與GAD65自身抗體相關的自身免疫性邊緣性腦炎患者的內(nèi)側顳葉出現(xiàn)雙側T2高信號。(b)GFAP自身抗體患者出現(xiàn)放射狀血管周強化。(c)雙側內(nèi)側顳葉T2高信號，與邊緣性腦炎一致，發(fā)生在使用免疫檢查點抑制劑后，伴隨1個月后隨訪MRI檢測到未分類的神經(jīng)自身抗體，顯示雙側顳葉萎縮(d)。（Ther Adv Neurol Disord. 2021 Mar 19;14）

磁共振成像(MRI)有助于診斷癡呆和腦病的自身免疫性病因，并排除認知障礙的其他原因。單側或雙側顳葉內(nèi)側的液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(FLAIR)或T2高信號伴或不伴釓增強是邊緣性腦炎的特征，但也可見于癲癇和單純皰疹病毒(HSV)腦炎。在一些面臂肌張力障礙性癲癇發(fā)作和抗LGI1腦炎患者中可見到基底神經(jīng)節(jié)T1和T2高信號；基底神經(jīng)節(jié)T2高信號可能與多種其他抗體相關，包括抗NMDAR、抗Ma2或抗CRMP5?？筂a2抗體也可能累及間腦，尤其是在第三腦室表面周圍。基底神經(jīng)節(jié)和丘腦內(nèi)的信號異常，特別是當伴有限制性擴散時，被認為是非自身免疫性癡呆/腦病，如CJD或Wernicke腦病。γ-氨基丁酸A型受體(GABAAR)抗體可能具有多個皮質(zhì)和皮質(zhì)下T2高信號。放射狀血管周強化是GFAP IgG的典型表現(xiàn)。

Susac綜合征是一種免疫介導的血管疾病，可顯示胼胝體中心的“雪球”和“輻條”型病變，或沿著內(nèi)囊形成“珍珠串”征的點狀限制性擴散。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)血管炎或淀粉樣β蛋白相關的脈管炎中，可能會出現(xiàn)由梯度回波或磁敏感加權成像變暗顯示的受限擴散和微出血，通常伴有軟腦膜強化，應在適當?shù)那闆r下考慮。中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎被認為發(fā)生在與淋巴瘤相關的副腫瘤環(huán)境中。大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病伴有萎縮；無信號異常的中度至重度萎縮應懷疑為非自身免疫性癡呆。

當評估患有認知障礙的患者時，最重要的方面之一是區(qū)分可逆和不可逆的原因。免疫介導的腦功能障礙的表現(xiàn)可以從急性腦炎和癲癇持續(xù)狀態(tài)到潛在的認知障礙。因此，考慮到對免疫療法良好反應的可能性，神經(jīng)科醫(yī)生在評估新發(fā)癡呆患者時考慮自身免疫原因是至關重要的。抗體生物標志物發(fā)現(xiàn)的重大進展使我們能夠更好地識別這些免疫介導的認知障礙。這些疾病最初被認為是一種自發(fā)性自身免疫現(xiàn)象或癌癥相關的免疫反應(副腫瘤性疾病)?，F(xiàn)在認識到，自身免疫性癡呆可以發(fā)生在其他新的情況下，如皰疹病毒性腦炎后，移植后，或用免疫檢查點抑制劑(ICI)治療癌癥后。不斷擴大的自身免疫性癡呆的臨床范圍強調(diào)了所有神經(jīng)學家認識和理解這些疾病的必要性。

自身免疫性癡呆是復雜的疾病，可導致免疫介導的認知缺陷，并具有混亂的命名。臨床表現(xiàn)從急性邊緣性腦炎到類似神經(jīng)退行性癡呆的亞急性或慢性認知障礙不等。它可能作為副腫瘤現(xiàn)象或自發(fā)性自身免疫現(xiàn)象出現(xiàn)。自身免疫的個人/家族史、炎性脊髓液、自身免疫的血清學證據(jù)(神經(jīng)或非器官特異性)或近中顳磁共振成像異常的存在是診斷的線索。床邊認知評估和/或詳細的神經(jīng)心理學測試是有用的。

被誤診為自身免疫性腦炎的影像病例：T2-FLAIR圖像顯示間變性星形細胞瘤患者左側內(nèi)側顳葉T2高信號和腫脹(箭頭)。回顧受影響區(qū)域的豐滿/擴大，可能提示一些腫塊效應。軸位T2-FLAIR成像顯示原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)淋巴瘤患者雙側脾T2高信號(B，左圖，箭頭)伴多灶性點狀強化(B，右圖，箭頭)。軸位T2-FLAIR圖像顯示一名HIV相關白質(zhì)腦病患者皮質(zhì)下白質(zhì)雙側匯合的T2高信號。軸位T2-FLAIR圖像顯示一名遺傳性線粒體腦肌病、乳酸性酸中毒和卒中樣發(fā)作(MELAS)患者右側顳葉皮質(zhì)腫脹和T2高信號(D，箭頭)。軸位T2-FLAIR圖像顯示一名疑似神經(jīng)退行性癡呆患者雙側海馬不成比例萎縮(E，箭頭),其特征可能與阿爾茨海默病和路易體癡呆相一致。18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描顯示葡萄糖攝取減少(正常，深藍色/黑色；輕度還原，綠色；中度還原，黃色；嚴重減少，紅色)在額顳頂區(qū)、楔前葉和后扣帶回(F ),最可能是潛在的阿爾茨海默病，該患者患有隱匿性癡呆，腦脊液磷酸-Tau蛋白升高和腦脊液淀粉樣蛋白-β 42低也提示該診斷。軸向擴散加權高信號(G，左圖)和表觀擴散系數(shù)低信號(G，右圖)與一例尸檢證實為克-雅病的患者的右側尾狀核和殼核的限制性擴散一致。[JAMA Neurol. 2023 Jan 1;80(1)]

在過去二十年中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)特異性自身抗體可以結合細胞表面的抗原(例如，N-甲基-d-天冬氨酸受體自身抗體)，并且可能是致病的，針對抗體清除劑的治療通常是成功的，而結合細胞內(nèi)抗原的抗體(例如1型抗神經(jīng)元核自身抗體(ANNA1或抗Hu))是T細胞介導的過程的標志，并且用T細胞清除免疫療法治療，具有可變的反應。癌癥的檢測和治療(如果有的話)是必不可少的。大劑量皮質(zhì)類固醇是大多數(shù)患者的初始治療，當診斷不確定時，可以作為診斷試驗。

當評估自身免疫性腦炎時，應考慮廣泛的鑒別診斷，誤診發(fā)生在許多場合，包括?？浦行?。在這項研究中，提示替代診斷的危險信號包括隱匿性起病、非特異性血清抗體陽性和不符合自身免疫性腦炎診斷標準。自身免疫性腦炎誤診導致不必要的免疫治療和正確診斷的延遲治療的發(fā)病率。診斷AIE具有挑戰(zhàn)性，因為患者可能表現(xiàn)出不太明顯的腦炎癥狀。病程可以模擬神經(jīng)退行性癡呆綜合征。通常預期快速進展，但也有描述緩慢進展，導致誤診或治療延遲，導致更差的結果。尚不清楚AIE有多像癡呆綜合征。對于可能患有癡呆癥的患者，臨床線索對于醫(yī)生來說是必不可少的，以避免誤診和無意中阻止患者接受免疫治療。免疫治療后重復認知測試有助于記錄客觀改善。對于有復發(fā)風險的患者，建議采用維持性免疫療法。預后是可變的，但伴有細胞內(nèi)抗原抗體的副腫瘤性ADE預后更差。該領域仍在發(fā)展，未來的研究將為診斷和治療提供指導。