也許時間流轉，當初K藥、O藥、Y藥首選的適應癥不是黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤，選擇的是宮頸癌，也許適應癥也早已經(jīng)獲批了。宮頸癌從機制上來講和實際用藥體會來看，還是免疫獲益型的癌種。且在這個癌種，晚期宮頸癌治療階段已經(jīng)先后批準了ADC、雙抗、PD-1單抗，在更為早期的局部晚期宮頸癌新輔助治療階段，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的多中心、單臂、II期研究，也刊發(fā)在The Lancet Oncology上。

背景：

從全球范圍看，

局部晚期宮頸癌約占宮頸癌的37%

，由于治療手段有限，預后較差。在

新輔助治療中使用免疫檢查點抑制劑

可以應對這些挑戰(zhàn)。本研究旨在探討新輔助免疫聯(lián)合化療對局部晚期宮頸癌的療效和安全性。

方法：

這項在中國8家三級醫(yī)院開展的單臂、II期研究，納入18~70歲、ECOG PS為0或1分且未經(jīng)治療的宮頸癌患者

（IB3、IIA2或IIB/IIIC1r，腫瘤直徑≥4cm[國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟，2018年]）

。

符合納入標準的患者接受了一周期起始

雙藥化療（75~80mg/㎡順鉑+260mg/㎡白蛋白結合型紫杉醇，靜脈注射），之后在第1日序貫接受兩周期雙藥化療（順鉑+白蛋白結合型紫杉醇），在第2日接受PD-1單抗卡瑞利珠單抗（200mg，靜脈給藥）

，兩個治療周期之間的間隔時間為3周。疾病穩(wěn)定或進展患者行同步放化療，完全緩解或部分緩解患者行根治性手術。主要終點是由獨立中央審查委員會根據(jù)RECIST 1.1版的客觀緩解率。對至少接受過一劑PD-1單抗治療的患者進行了活性和安全性分析。該研究已在ClinicalTrials.gov登記，編號為NCT04516616，目前仍在進行中。?

結果：

2020年12月1日至2023年2月10日期間，共納入85例患者，所有患者均接受了至少1劑PD-1單抗治療。中位年齡為51歲（IQR46-57）。在數(shù)據(jù)截止日期（2023年4月30日），中位隨訪時間為11.0個月（IQR 6.0~14.5）。83例患者（98%[95%CI 92~100]）達到客觀緩解，包括16例（19%）完全緩解和67例（79%）部分緩解。新輔助免疫聯(lián)合化療期間最常見的3~4級治療相關不良事件包括淋巴細胞減少癥（21/85[25%]）、中性粒細胞減少癥（10/85[12%]）和白細胞減少癥（7/85[8%]）。未發(fā)生嚴重不良事件或與治療相關的死亡。?

結論：

新輔助免疫聯(lián)合化療在局部晚期宮頸癌患者中顯示出有前景的抗腫瘤活性和可控的不良事件。新輔助免疫聯(lián)合化療根治性手術有望成為局部晚期宮頸癌的一種新的治療方式。

參考文獻

Li K, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus camrelizumab for locally advanced cervical cancer (NACI study): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2023 Dec 1:S1470-2045(23)00531-4. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00531-4IF: 51.1?Q1?. Epub ahead of print. PMID: 38048802IF: 51.1?Q1?.

延伸閱讀

——宮頸癌流行病學——

宮頸癌是全世界婦女第四常見癌癥，估計2020年有60.4萬個新發(fā)病例。在2020年34.2萬多宮頸癌死亡病例中，大約90%發(fā)生在低收入和中等收入國家。與未感染艾滋病毒的婦女相比，感染艾滋病毒婦女患宮頸癌的可能性高五倍，據(jù)估計，全部宮頸癌病例中有5%可歸因于艾滋病毒感染(2)。此外，在世界各區(qū)域，已感染艾滋病毒的較年輕婦女患宮頸癌的風險尤為嚴重。高收入國家存在相關規(guī)劃，使女童可以接種人乳頭狀瘤病毒疫苗，并且定期對婦女進行篩查和適當治療。篩查可使癌前病變在很容易治療的階段就被發(fā)現(xiàn)。在低收入和中等收入國家，人們獲得相關預防措施的機會有限。這就意味著，只有該病已經(jīng)發(fā)展到晚期出現(xiàn)癥狀之后才會被發(fā)現(xiàn)。此外，獲得癌癥病變治療（例如癌癥手術、放療和化療）的機會可能有限，導致這些國家的宮頸癌死亡率較高。如果在生命不同階段采用有效干預措施，可以降低全球宮頸癌高死亡率（婦女2020年的年齡標化死亡率為每十萬人13.3例）。

人乳頭狀瘤病毒與宮頸癌

絕大多數(shù)（95%以上）宮頸癌是由人乳頭狀瘤病毒引起的。人乳頭狀瘤病毒是最常見的生殖道病毒感染。大部分性活躍婦女和男性均會在人生某個階段感染該病毒，有的還會反復感染。其中90%以上的人的感染最終會自行消退。宮頸癌是迄今為止最常見的與人乳頭狀瘤病毒有關的疾病。幾乎所有宮頸癌病例都可以追溯到人乳頭狀瘤病毒感染。

雖然大部分人乳頭狀瘤病毒感染會自行消退，大部分癌前病變也會自行消退，所有婦女都面臨人乳頭狀瘤病毒感染轉為慢性和癌前病變發(fā)展為浸潤性宮頸癌的風險。對于免疫系統(tǒng)正常的婦女而言，發(fā)展為宮頸癌需要15到20年的時間。對于免疫系統(tǒng)薄弱的婦女，例如感染艾滋病毒但未治療者，則只需要5至10年時間。

綜合控制宮頸癌

2020年，世界衛(wèi)生大會通過了《加速消除作為公共衛(wèi)生問題的宮頸癌全球戰(zhàn)略》，推薦采取綜合方法預防控制宮頸癌。其推薦的行動包括采取生命全程干預措施。?

防控宮頸癌的生命全程方法

應多管齊下預防宮頸癌，其中包括開展社區(qū)教育、社會動員、免疫接種、篩查、治療和姑息治療。

——宮頸癌創(chuàng)新產(chǎn)品匯總——

PD-1/CTLA-4雙抗

2023年11月23日，康方生物（9926.HK）欣喜地宣布，公司獨立自主研發(fā)的PD-1/CTLA-4雙特異性抗體卡度尼利（開坦尼?）聯(lián)合含鉑化療+/-貝伐珠單抗對比安慰劑聯(lián)合含鉑化療＋/- 貝伐珠單抗用于一線治療持續(xù)、復發(fā)或轉移性宮頸癌的Ⅲ期臨床研究達到由獨立中心影像評估（BICR） 基于 RECIST v1.1 評估的無進展生存期（PFS）的主要研究終點（P ＜ 0.0001）。

AK104-303研究是全球首個PD-1/CTLA-4雙特異性抗體聯(lián)合含鉑化療+/-貝伐珠單抗用于一線治療持續(xù)、復發(fā)或轉移性宮頸癌的Ⅲ期臨床研究，主要研究終點為 BICR 基于 RECIST v1.1 評估的PFS和總生存期（OS）。在意向治療（ITT）人群中，本研究PD-L1 CPS＜1的患者占比約26%；公開數(shù)據(jù)顯示，KEYNOTE-826研究中PD-L1 CPS＜1的患者占比約11%。（

以上內(nèi)容來自于康方生物微信公眾號?

）

2022年6月，康方生物自主研發(fā)的抗腫瘤新藥卡度尼利單抗（cadonilimab）已正式獲批上市，

用于治療復發(fā)或轉移性宮頸癌。公開資料顯示，這是全球首款獲批的PD-1/CTLA-4雙抗產(chǎn)品，同時也是中國首款獲批的本土雙特異性抗體。對于康方生物而言，卡度尼利單抗是繼PD-1抑制劑派安普利單抗之后，該公司第二款獲批上市的創(chuàng)新藥。

?AK104結構圖 在2022年美國婦科腫瘤學會（SGO）婦科腫瘤年會上，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院吳小華教授以口頭報告形式發(fā)布了卡度尼利單抗治療經(jīng)含鉑化療失敗的復發(fā)或轉移性宮頸癌患者的2期臨床研究AK104-201研究（宮頸癌隊列）結果。結果表明，卡度尼利單抗單藥治療經(jīng)含鉑化療失敗的復發(fā)或轉移性宮頸癌，

無論患者PD-L1狀態(tài)，卡度尼利單藥2/3線治療的ORR達到33.0%，完全緩解（CR）率達到12%；治療PD-L1+患者（CPS≥1）的ORR高達43.8%。同時，治療組無進展生存期也有顯著提升，生存期也有顯著延長。

ADC

近日，Genmab和Seagen聯(lián)合公布其

innovaTV 301

全球性3期試驗達到其總生存期（OS）的主要終點。根據(jù)新聞稿，

Tivdak是首個獲批用于治療化療期間或化療后疾病進展的復發(fā)性或轉移性宮頸癌患者的ADC

。

2021年9月20日，西雅圖遺傳學（Seagen）與Genmab A/S宣布其在研的tisotumab vedotin獲得FDA加速批準，

用于治療復發(fā)性或轉移性宮頸癌，成為首個靶向TF（組織因子）的宮頸癌新藥，也是全球獲批的第12款ADC藥物。

tisotumab vedotin作用機制? tisotumab vedotin是一種新型ADC藥物，包含靶向組織因子（tissue factor, TF）的單克隆抗體部分，以及微管破壞劑—甲基金盞花素E（MMAE），TF在多種實體瘤中異常表達，能促進腫瘤生長、新生血管生成和加快腫瘤轉移，tisotumab vedotin在與腫瘤細胞表面TF結合并內(nèi)化后，會釋放MMAE誘導細胞毒性，從而有效殺傷腫瘤細胞，在宮頸癌領域展示出非常好的治療效果。 此次適應癥的批準正是基于宮頸癌領域的innovaTV 204研究（NCT03438396）的良好結果，

該研究是一項開放標簽、多中心、單臂試驗，共計入組101例復發(fā)性或轉移性宮頸癌患者，69%的患者既往接受過貝伐珠單抗治療，用藥方案為tisotumab vedotin 2 mg/kg Q3W，主要研究終點為基于RESISITv1.1的 ORR(IRC)，次要終點為研究者評估的ORR，DOR，PFS，OS，安全性和耐受性。

?innovaTV 204研究患者瀑布圖 隨訪結果良好，

ORR為24%

（95%CI:15.9%，33.3%），中位緩解期為8.3個月（95% CI:4.2，未達到）。

TRAE（1-2級）為65%，TRAE（≥3級）為28%

，包括血紅蛋白下降、疲勞、淋巴細胞減少、腹瀉和皮疹等。 再鼎醫(yī)藥-B(09688)發(fā)布公告，公司于2022年9月27日向美國證券交易委員會呈交表格8-K，宣布公司全資附屬公司再創(chuàng)醫(yī)藥(香港)有限公司與Seagen Inc訂立合作和許可協(xié)議，公司與Seagen同意合作開發(fā)及商業(yè)化TIVDAK (tisotumab vedotin)。根據(jù)該協(xié)議，公司自Seagen獲得于中國內(nèi)地、中國香港、中國澳門及中國臺灣地區(qū)開發(fā)及商業(yè)化TIVDAK的獨家授權。

根據(jù)該協(xié)議的條款，公司將向Seagen支付3000萬美元的預付款，另加于達到指定的開發(fā)及注冊里程碑后最高合共7800萬美元的開發(fā)及注冊里程碑付款及于達到指定的銷售里程碑后最高合共1.85億美元的銷售里程碑付款。Seagen亦將有權根據(jù)許可區(qū)域內(nèi)許可產(chǎn)品的年度銷售凈額按中十位數(shù)至低二十位數(shù)的分級百分比率收取若干特許權使用費，但于特定情況下可作出調(diào)減。

齊魯制藥?PD-1/CTLA-4組合抗體新藥

8月12日，CDE官網(wǎng)公示，齊魯制藥申報的1類新藥

艾帕洛利單抗托沃瑞利單抗注射液

上市申請已獲得受理。

申請的適應癥應該是宮頸癌二線。

CDE官網(wǎng)

QL1706是齊魯制藥研發(fā)的雙功能組合抗體，利用新型組合抗體技術平臺MabPair，

在單個細胞中以約2:1的比例同時生產(chǎn)2個工程化單克隆抗體，程序性死亡受體1（PD-1）IgG4抗體艾帕洛利單抗（Iparomlimab）和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）IgG1抗體托沃瑞利單抗（Tuvonralimab）。

理論上，QL1706可同時抑制PD-1和CTLA-4，并且CTLA-4抗體成分在體內(nèi)具有更短的清除半衰期，在一個給藥周期內(nèi)，CTLA-4抗體暴露時間較短。因此QL1706既有同時阻斷PD-1和CTLA-4的協(xié)同作用機制，又降低了CTLA-4抗體產(chǎn)生的毒性。

宮頸癌 抗PD-1單抗

近日，據(jù)國家藥監(jiān)局官網(wǎng)信息顯示，譽衡生物PD-1單抗賽帕利單抗注射液（商品名：譽妥）的新適應癥獲批，用于治療既往接受過一線或以上含鉑標準化療后進展的復發(fā)或轉移、PD-L1表達陽性（CPS≥1）的宮頸癌，這也是國內(nèi)首款獲批用于治療宮頸癌的PD-1抗體藥物。2021年8月，賽帕利單抗已被獲批用于治療復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。

據(jù)了解，本次獲批是基于賽帕利單抗治療復發(fā)或轉移性宮頸癌的II期研究的積極數(shù)據(jù)。根據(jù)譽衡生物此前披露的新聞稿，在II期臨床試驗中，共納入105例PD-L1表達陽性（CPS≥1）的一線或以上含鉑標準化療后進展的復發(fā)或轉移性宮頸癌患者，截至2022年4月29日，在全分析集中（90例），賽帕利單抗單藥治療的客觀緩解率（ORR）達到27.8%，其中，5例患者（5.6%）獲得完全緩解（CR），20例患者（22.2%）獲得部分緩解（PR）。此外，中位總生存期（OS）為16.8個月，中位緩解持續(xù)時間（DOR）尚未達到。

PD-1/CTLA-4雙免疫

ADC新藥tisotumab vedotin 獲得FDA的快速批準上市，無疑是具有劃時代意義的。而在單抗及雙抗賽道，針對復發(fā)或轉移性宮頸癌患者，近年來也有多款產(chǎn)品帶來突破性進展。 2021年6月，Agenus宣布FDA已受理其抗PD-1單抗Balstilimab（研發(fā)代碼：AGEN2034）用于治療復發(fā)性或轉移性宮頸癌的上市申請，并獲得加速審評資格。 ?AGEN2034?作用機制 本次申請是基于ESMO 2020上提交的Balstilimab（抗PD-1單抗）單獨或聯(lián)合使用Zalifrelimab（抗CTLA-4單抗）在復發(fā)轉移宮頸癌兩項獨立的Ⅱ期試驗（NCT03104699 和 NCT03495882）初步結果，Balstilimab單藥用于宮頸癌的總響應率（ORR）為14%，聯(lián)合zalifrelimab的ORR為22%。難能可貴的是，雙免疫聯(lián)合方案在ORR和DOR數(shù)據(jù)上優(yōu)于Balstilimab單藥，不良事件卻沒有明顯增加。 正式基于該雙免聯(lián)合方案展示出的良好療效的耐受性，

2020年6月，貝達與美國公司Agenus達成合作，支付Agenus公司1500萬美元首付款，同時貝達投資以2000萬美元現(xiàn)金認購Agenus增發(fā)的股份，貝達藥業(yè)取得在中國區(qū)域內(nèi)單用或聯(lián)用治療除膀胱內(nèi)給藥外的所有腫瘤學和非腫瘤學適應癥的獨家開發(fā)并商業(yè)化Balstilimab和 Zalifrelimab的權利。

——總 結——

2030年是《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》和《健康中國2030》綱要的共同關鍵節(jié)點，對于復發(fā)或轉移性宮頸癌，如何有效提高5年生存率，尤為重要。tisotumab vedotin獲得FDA批上市，卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙抗）為代表的新型抗體藥物獲得NMPA獲批上市，從目前披露的數(shù)據(jù)來看，都是聚焦的復發(fā)轉移性宮頸癌患者，入組數(shù)量也都一百多例，ORR數(shù)據(jù)上，相對有優(yōu)勢的為雙抗藥物。而ADC和雙抗，也是目前后PD-1時代，極具潛力的代表性賽道，匯聚在既往無藥物可及的復發(fā)轉移性宮頸癌領域，正好一款是國際引進國內(nèi)的產(chǎn)品，一款為自主研發(fā)的雙抗產(chǎn)品，極具歷史里程碑意義。衷心期望隨著藥物的不斷研發(fā)迭代，更多臨床上無藥可治的患者能夠早日被惠及，為相應患者帶來最前沿的醫(yī)藥訊息也是本號的初衷所在。