Actinomycin D 是從鏈霉菌屬中分離出來的，含有一個吩惡嗪發(fā)色團(tuán)和兩個環(huán)狀五肽內(nèi)酯環(huán)。 此外，Actinomycin D 可以抑制 DNA 修復(fù)、DNA 指導(dǎo)的 RNA 合成，或通過結(jié)合雙鏈 DNA 和插入 DNA 堿基的吩惡嗪生色團(tuán)來抑制 DNA 合成。 因此，它充當(dāng) DNA 嵌入劑和小溝結(jié)合劑。 自 1950 年代以來，放線菌素 D 被發(fā)現(xiàn)具有抗癌活性并應(yīng)用于臨床實踐。 該藥物廣泛用于研究各種癌癥，如肉瘤、生殖細(xì)胞癌、黑色素瘤等。

圖1.放線菌素 D化學(xué)結(jié)構(gòu)

根據(jù)研究，放線菌素 D 在特定 DNA 位點刺激 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 誘導(dǎo)的切割，并通過 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 II 刺激 DNA 切割。

圖2.放線菌素 D 抑制 DNA 修復(fù)并誘導(dǎo)自噬

因為鳥嘌呤堿基相對于放線菌素 D 的發(fā)色團(tuán)有優(yōu)先取向。所有含有鳥嘌呤的脫氧核糖二核苷酸都會與該藥物形成復(fù)合物。

體外和體內(nèi)研究

在細(xì)胞實驗中，Actinomycin D 能顯著降低血管平滑肌細(xì)胞的增殖。 它使細(xì)胞周期停滯在 G1 期，IC50 為 0.4 nM，致死劑量 LD50 為 260 μM。 此外，它可以以 p53 非依賴性方式誘導(dǎo)原代慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞和 B 細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系的細(xì)胞凋亡。 實驗結(jié)果表明，放線菌素 D 抑制對 CLL 細(xì)胞存活很重要的 BCL2、LYN 和 TOSO 的 mRNA 表達(dá)。

在體內(nèi)研究中，當(dāng)在頸動脈外膜周圍局部應(yīng)用時，放線菌素 D 會顯著降低大鼠新內(nèi)膜的厚度。 在 TCL1 小鼠模型中，該藥物（0.06 mg/kg；靜脈注射 10 天）可降低腫瘤負(fù)荷，并強烈抑制腫瘤隔室中阻止細(xì)胞凋亡的 BCL2 蛋白水平。

總之，Actinomycin D 是一種有效的抗癌劑，可抑制 DNA 修復(fù)和 DNA 合成，并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。