撰文：澳大利亞西澳大學(xué) 十四叔

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

糖尿病是現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)亟待解決的主要問題之一，也是過去20年來急劇增加的全球公共衛(wèi)生威脅[1]。據(jù)官方估計，到2030年全球?qū)⒂?.6億多人患有糖尿病[2]。糖尿病足潰瘍（DFU）是糖尿病最具有破壞性，花費最高的并發(fā)癥，約有15%的糖尿病患者將一生遭受糖尿病足的折磨[4]。此外，約50%-70%的下肢截肢是由糖尿病足造成[5]，而令人唏噓的是全世界每30秒就有一條腿因糖尿病足而截肢[6]。

根據(jù)國際健康與臨床標(biāo)準(zhǔn)化治療策略，早期有效的糖尿病足管理可以大幅降低并發(fā)癥的嚴(yán)重程度，顯著減低截肢率和死亡率，提高患者生活質(zhì)量。根據(jù)目前大量研究顯示，促進(jìn)糖尿病足愈合的治療方法主要有：血糖控制、傷口清創(chuàng)、敷料護(hù)理治療、血運重建手術(shù)、高壓氧治療、電刺激、負(fù)壓傷口治療、生物工程皮膚和生長因子應(yīng)用。

近年來，越來越多的的研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞有望成為糖尿病足潰爛愈合的新方法。發(fā)表在《WORLD JOURNAL OF PLASTIC SURGERY》雜志上的綜述[3]，詳細(xì)介紹了間充質(zhì)干細(xì)胞療法在促進(jìn)糖尿病足破潰愈合方面的最新發(fā)現(xiàn)。間充質(zhì)干細(xì)胞在管理皮膚創(chuàng)傷，特別是在促進(jìn)糖尿病足壞死組織再生，改善糖尿病足破潰組織修復(fù)領(lǐng)域?qū)⒋笥星巴尽?/p>

干細(xì)胞被引入到傷口愈合管理當(dāng)中

通常，傷口愈合過程是幾個步驟相互作用過程，最終導(dǎo)致功能性真皮、表皮層的修復(fù)和血運重建。傷口創(chuàng)傷愈合的基本過程:急性炎癥期→細(xì)胞增生期→瘢痕形成期→表皮及其它組織再生。

1. 急性炎癥期：表現(xiàn)為充血、漿液滲出、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞游出。傷口中的血液和滲出液中的纖維蛋白原凝固形成凝塊、痂皮，凝塊及痂皮保護(hù)傷口。

2. 細(xì)胞增生期：急性炎癥期后傷口邊緣的整層皮膚及皮下組織由于傷口邊緣新生的肌成纖維細(xì)胞的牽拉作用向中心移動，使傷口迅速縮小。5-羥色胺（5-HT）、血管緊張素及去甲腎上腺素能促進(jìn)傷口收縮。

3.瘢痕形成期：從傷口底部及邊緣長出肉芽組織（提供上皮再生所需的營養(yǎng)及生長因子），填平傷口；新生毛細(xì)血管增長；成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原纖維，隨著膠原纖維越來越多，出現(xiàn)瘢痕，最終瘢痕與皮膚表面平行。

4.表皮及其他組織再生：傷口邊緣的表皮基底增生，并在凝塊下面向傷口中心移動，形成單層上皮，覆蓋于肉芽組織的表面，并增生、分化成為鱗狀上皮。

這些愈合過程需要細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子共同參與，而干細(xì)胞可以自然產(chǎn)生傷口愈合所需的各種因子，并且具有多向細(xì)胞分化能力、免疫調(diào)節(jié)能力、分泌能力和抗炎調(diào)節(jié)能力。因此，再生醫(yī)學(xué)和干細(xì)胞療法被認(rèn)為是目前最有發(fā)展前景的治療皮膚創(chuàng)傷的手段，越來越多地被引入到管理傷口愈合的治療方案中。

22篇文獻(xiàn)為干細(xì)胞治療糖尿病足提供證據(jù)

目前，全球已開展了多項臨床研究，其中該系統(tǒng)綜述中，研究人員通過PubMed， Scopus和Science Direct，Google Scholar數(shù)據(jù)庫上進(jìn)行徹底的文獻(xiàn)檢索，將113篇文章進(jìn)行全面審查，最終22篇文章進(jìn)入最終數(shù)據(jù)分析環(huán)節(jié)，得出了以下成果。

01#間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)糖尿病足的血管生成

在皮膚組織修復(fù)的過程中，破損組織是否擁有充足的氧氣供給是決定皮膚組織能否成功修復(fù)的關(guān)鍵，而只有新血管的重新建立才能為組織提供氧氣。因此，血管新生是傷口愈合過程的重要環(huán)節(jié)。間充質(zhì)干細(xì)胞在新血管生成中發(fā)揮重要作用，因為其有助于創(chuàng)傷正常真皮結(jié)構(gòu)和內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）的再增殖。

如圖所示，間充質(zhì)干細(xì)胞通過以下過程促進(jìn)糖尿病足創(chuàng)面的愈合。

(1) 間充質(zhì)干細(xì)胞可通過分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、血管生成素（Ang）、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）、血管性血友病因子（vWF）、促紅細(xì)胞生成素（EPO）和缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）遷移至傷口破潰處并促進(jìn)血管新生。

(2) 間充質(zhì)干細(xì)胞通過調(diào)節(jié)胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、表皮生長因子（EGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）、角質(zhì)細(xì)胞生長因子（KGF）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）和金屬蛋白酶的組織抑制劑（TIMP）來改善角質(zhì)形成細(xì)胞的功能。

(3) 間充質(zhì)干細(xì)胞可通過膠原蛋白-1（Col-1）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）、纖維連接蛋白和堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）的產(chǎn)生向成纖維細(xì)胞分化。

02#間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖

角質(zhì)形成細(xì)胞是表皮中最重要的細(xì)胞之一。角質(zhì)形成細(xì)胞參與傷口愈合過程中的細(xì)胞增生、瘢痕形成和表皮上皮化，在傷口愈合機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。在皮膚損傷中，基底層角質(zhì)形成細(xì)胞從傷口邊緣和破損表皮附近遷移到裸露的傷口表面，并進(jìn)行增殖和分化，生成新表皮覆蓋傷口表面，恢復(fù)皮膚功能。

在創(chuàng)傷愈合過程中，間充質(zhì)干細(xì)胞可以分泌多種細(xì)胞因子，包括轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β1）、趨化因子IL-6、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、膠原蛋白-1（CoL-1）、富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-7(IGFBP-7)。

間充質(zhì)干細(xì)胞能促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、表皮生長因子（EGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）和細(xì)胞外受體激酶（Erk）、信號通路金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）-1和-2，從而加速創(chuàng)面愈合。

間充質(zhì)干細(xì)胞分泌有絲分裂原，在體外刺激角質(zhì)形成細(xì)胞、真皮成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞的增殖。

間充質(zhì)干細(xì)胞對角質(zhì)形成細(xì)胞、旁分泌信號活性、增殖和遷移均有增強作用。

總結(jié)

根據(jù)系統(tǒng)性回顧研究發(fā)現(xiàn)，將間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用于糖尿病性傷口中，血管新生和再上皮化顯著增加，進(jìn)而加速創(chuàng)面愈合的速度，即使在糖尿病所致慢性傷口中，間充質(zhì)干細(xì)胞治療后的傷口大小也較前明顯縮小。

展望：間充質(zhì)干細(xì)胞將成為治愈糖尿病足的新方法

糖尿病足（DFU）這一類的慢性傷口很難愈合，目前用于慢性傷口治療的最佳手段通常時效性很短，并且僅達(dá)到50%的愈合率[3]。糖尿病足愈合障礙是由多種內(nèi)在因素共同導(dǎo)致的，例如神經(jīng)病變、血管問題和外部因素，如傷口感染、骨痂形成和部位壓力過大等。因此，相較于普通皮膚破潰愈合，糖尿病足破潰愈合更具有挑戰(zhàn)性。

從這篇系統(tǒng)綜述分析結(jié)果可知，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠促進(jìn)多種細(xì)胞因子浸潤，加速新血管生成，促進(jìn)上皮再生，因此，在治療糖尿病足中發(fā)揮重要作用。這些研究表明，干細(xì)胞治療糖尿病足具有巨大潛力，不過還需要更多的臨床試驗研究以及患者的長期隨訪結(jié)果，進(jìn)一步推動干細(xì)胞治療糖尿病足的臨床應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：

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