雙免組合方案及雙抗在肝膽胰領域研究進展匯總
——晚期HCC免疫治療研究匯總——
高度異質性的肝細胞癌（HCC），對于化療不敏感，靶向藥物進展也較緩慢，免疫治療時代，加速了HCC系統(tǒng)治療進程，T+A（Imbrave150） 和 D+T（HIMALAYA） 臨床研究的成功，將晚期HCC系統(tǒng)治療帶入靶免聯(lián)合及雙免疫聯(lián)合治療時代。
晚期肝癌的系統(tǒng)治療方法
下圖匯總了目前在晚期HCC有大型III期臨床研究結果公布的研究，主要看mOS和安全性兩欄，D+T的HIMALAYA研究對照索拉非尼，雖然成功了，但非頭對頭比較其他研究，mOS為16.4m，還是低于T+A和LEAP002，以及雙艾組合。這也是HIMALAYA研究結果公布以后不少人惋惜的一點。那再看安全性數(shù)據(jù)，D+T的3-4級TRAEs只有25.8%，遠遠低于常見的靶免組合方案。LEAP002的3-4級TRAEs達到了61.5%，也低于雙達組合（ORIENT-32）的33%和T+A的43.5%。可以推測，D+T鑒于抗CTLA-4單抗使用過程中的毒副反應問題，采用使用一劑抗CTLA-4單抗，聯(lián)合度伐利尤單抗，即T300+D（STRIDE組）：Tremelimumab 300mg×1次劑量+度伐利尤單抗 1500mg Q4W，保證了安全性，相對的，就喪失了長期生存獲益。
由于O+Y在晚期HCC 1L的Checkmate-9DW研究尚未公布結果，而O+Y在晚期HCC 2L已有研究結果（Checkmate-040）披露，我們間接對比下D+T和O+Y的療效和安全性。當然，一個是1L，一個是2L。但可以看出，Checkmate-040 隊列A（納武利尤單抗1mg/kg聯(lián)合伊匹木單抗3mg/kg治療，每3周1次，連續(xù)用藥4個周期后，序貫納武利尤單抗240mg，每2周1次）的2L晚期HCC患者的mOS達到了22.8m，而上圖展示的Checkmate-459，納武利尤單抗單藥治療晚期HCC 1L患者的mOS才只有16.4m，足見伊匹木單抗加入以后，mOS數(shù)據(jù)提升很高。但O+Y帶來的毒性問題不容忽視，Checkmate-040 隊列A的患者，有22%的患者因為TRAEs而停止治療，有一例患者因為5級肺炎死亡。
綜上，D+T的雙免組合方案已經(jīng)獲得FDA批準用于晚期HCC一線治療，也期待O+Y在晚期HCC1L的研究早日公布數(shù)據(jù)。鑒于O+Y和D+T本身存在的安全性和療效的艱難抉擇，為Checkmate-9DW的結果蒙上了一層陰影。
——膽道惡性腫瘤免疫治療研究匯總——
#?IMMUCHEC研究??轉移性BTC ?度伐利尤單抗+Tremelimumab+化療?
D+T的雙免組合方案在肝癌獲得成功，在膽道惡性腫瘤領域也有研究布局。
Topaz-1是第一個證明PD-L1抑制劑度伐利尤單抗（D）聯(lián)合吉西他濱（Gem）和順鉑（Cis）相較于吉西他濱和順鉑，在晚期BTC（膽道惡性腫瘤）有效的III期臨床研究。并且，該組合方案有望成為BTC患者的新的一線治療標準。
IMMUCHEC研究的目的是評估tremelimumab（兩種給藥方案）與CTx+D聯(lián)合使用的療效。
IMMUCHEC研究是一項前瞻性、隨機、多中心Ⅱ期“概念驗證性研究（proof-of-concept study）”，在德國16家中心納入了138例患者以評估曲美木單抗（T）和度伐利尤單抗（D）聯(lián)合化療療效，納入成人、ECOG 0~1、病理確診的轉移性BTC或膽囊癌。主要研究終點是依據(jù)RECIST1.1評估的初治患者的ORR；次要終點是OS、PFS和安全性；探索性分析包括試驗治療組的綜合療效和安全性分析。
研究分為5組探索二個劑量和用法的T和D+吉西他濱單藥或CisGem方案的療效及安全性。設計的是非常復雜的，但確實符合BTC臨床治療需要和目前流行的消化道腫瘤免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療的研究設計思路。我們簡化下各個藥物的用藥劑量和周期，具體羅列如下：
度伐利尤單抗：1500mg Q3W 治療直至進展或終止；
曲西木單抗：Arm A+B, 75 mg Q3W，最多4個周期; Arm D, 300mg單次（C1D1）；
吉西他濱：1000mg/m2 D1+D8，Q3W; Arm A+B+D+E，最多8周期；Arm C, 研究者決定治療最大周期；
順鉑：25mg/m2 D1+D8，Q3W Arm B+D+E，最多8周期；Arm C, 研究者決定治療最大周期。
細化到各個組，如下:
隊列A：D 1.5g Q3W + 4x T 75 mg Q3W + Gem 1000mg/m2;
隊列B：D 1.5g Q3W + 4x T 75 mg Q3W + Gem 1000mg/m2 +Cis 25mg/m2;
隊列C：Gem+Cis的控制治療
隊列D：D 1.5g，Q3W + 1次推注T 300 mg+Gem+Cis
隊列E：D 1.5g Q3W + Gem + Cis
我們重點觀察下D組，劑量和用法為：Tremelimumab 300mg×1次劑量+度伐利尤單抗 1500mg Q3W+化療；肝癌HIMALAYA研究的T300+D（STRIDE組）：Tremelimumab 300mg×1次劑量+度伐利尤單抗 1500mg Q4W。
ORR、mPFS、mOS結果如下:
歷史對照
結論
無論是度伐利尤單抗單藥還是聯(lián)合曲美木單抗和化療對比化療一線治療BTC均未能提升ORR，IMMUCHEC研究未達到預定的ORR終點，足見CisGem方案做為標準的一線治療在晚期BTC治療中的地位還是非常穩(wěn)固的；
D組相較于單純化療的C組，PFS也不具有優(yōu)勢。分別為：8.13m 和 8.7m；
OS方面，顯示出獲益趨勢，D組達到了22.73m，單純化療組為16.93m。
CA209-538 亞組分析結果：納武利尤單抗+伊匹木單抗治療膽管癌
研究方法
CA209-538研究是一項前瞻性多中心II期非隨機臨床研究（NCT02923934），納入包括膽道癌在內(nèi)的晚期罕見癌癥患者，研究納入3個隊列（罕見上消化道腫瘤、罕見婦科腫瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）。入組患者接受納武利尤單抗（3mg/kg）+伊匹木單抗治療（1mg/kg）（Q3W）4個周期，序貫納武利尤單抗（3mg/kg，Q2W）治療直至疾病進展。主要終點為DCR。
研究結果
2017年12月至2019年12月期間，39例晚期BTC患者納入CA209-538研究，大多數(shù)患者（n=33）在一個或多個治療線后經(jīng)歷了疾病進展，并且腫瘤組織可用于生物標志物研究。
整個隊列的ORR為23%（9/39），8例患者達到SD，DCR為44%。膽囊癌患者的ORR為31%(4/13)，肝內(nèi)膽管癌患者的ORR為31%(5/16)，10例肝外膽管癌患者未見任何反應。
33例經(jīng)治患者的ORR為27%，中位PFS：2.9個月（95%CI，2.2-4.6個月），中位OS：5.4個月（95%CI，2.7-11.9個月）。兩例持續(xù)緩解患者隨后接受了殘留灶的手術切除，且在最后隨訪中無復發(fā)。
49%的患者（n=19）報告了免疫相關毒性事件，其中15%（n=6）經(jīng)歷了3級或4級事件。
研究結論
本次CA209-538試驗的亞組分析是首次評估O+Y聯(lián)合免疫治療晚期膽道癌患者的療效；
該方案與膽囊癌和肝內(nèi)膽管癌患者的臨床結果顯著改善相關，導致持久的反應；這與化療獲得的一般短暫反應形成對比。
——胰腺導管腺癌——
雖然隨著化療藥物的進展，很多腫瘤患者的生命周期的延長已經(jīng)取得突破性進展，但對于轉移性PDAC（胰腺導管腺癌）的患者來說，依然亟待更為有效的治療方案。近年來發(fā)展迅速的腫瘤免疫治療，是潛在的治療新選擇，但單藥治療效果十分有限，尤其是對MSS型CRC和PDAC，免疫聯(lián)合方案正成為破局的新思路。
例如，近期開展的一項度伐利尤單抗（抗PD-L1單抗）單藥或者聯(lián)合Tremelimumab（抗CTLA-4單抗）在轉移性PDAC患者中的有效率分別為0和3%。另外，一項使用不同于該研究團隊劑量和用藥順序的放療聯(lián)合方案，有效率為5%。
放療與免疫聯(lián)合，目前已經(jīng)成為臨床研究的一個熱點，具體的協(xié)同機制可能源自于放療所具有的遠隔效應，即局部對腫瘤部分進行放射治療，可能會對遠處轉移灶產(chǎn)生治療效果。O+Y聯(lián)合放療在難治性的胰腺癌領域已經(jīng)有所探索。（O+Y聯(lián)合放射治療MSS型、MSI-H型結直腸癌、胰腺癌研究）
——雙抗能否破局——
HCC
隨著T+A，D+T，O+Y等雙免疫及免疫聯(lián)合抗血管生成組合方案在晚期HCC一線、二線的數(shù)據(jù)的不斷刷新，使得真實世界中方案的應用與指南推薦存在一定的出入。下圖展示的是可能存在的一線、二線、三線及后線的序貫方案組合。
在晚期HCC一線推薦方案中，可選的是T+A和D+T，從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，雖然兩者沒有頭對頭比較，但數(shù)據(jù)差異性還是蠻大的，T+A組的中國亞組患者mOS數(shù)據(jù)甚至刷新到24m。再加上Treme在FDA尚未獲得批準上市，也限制了D+T在真實世界中的應用。但隨著HIMALAYA研究的成功，一旦D+T方案的陽性結果，獲批沒問題，在解決了Treme的上市問題后，真實世界中，晚期肝癌首選應該是 T+A 方案，存在貝伐珠單抗的治療禁忌才有可能考慮 D+T方案。
而在晚期HCC二線上，原本處于一線推薦方案的索拉菲尼、侖伐替尼在真實世界中更可能在一線免疫聯(lián)合方案失敗后成為首選。而原本處于2線的卡博替尼、瑞戈非尼、雷莫蘆單抗，則將成為3線方案。
而隨著免疫為基礎的聯(lián)合方案成為諸多癌種的標準方案，在高度異質性的HCC領域，PD-1/PD-L1+VEGF/EGFR±CTLA-4等組合方案，將逐步成為主流。
我們也看到：
2022年5月6日，信達生物在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站上注冊了一線肝癌的一期臨床研究，采用PD-1抗體+CTLA-4抗體+VEGF抗體聯(lián)合治療，其中CTLA-4抗體探索2個劑量，因而設置了2個arm。
2022年4月20日，復宏漢霖公布，公司自主研發(fā)的PD-1抑制劑H藥漢斯狀? (斯魯利單抗)聯(lián)合漢貝泰?（貝伐珠單抗）以及聯(lián)合HLX07（創(chuàng)新型抗EGFR單抗）一線治療不可切除或轉移性肝細胞癌(HCC)的2期臨床試驗申請獲NMPA批準。
III期HCC系統(tǒng)治療研究
我們也看到，康方生物AK104（PD-1/CTLA-4雙抗）聯(lián)合侖伐替尼，康寧杰瑞KN046（PD-L1/CTLA-4雙抗）聯(lián)合侖伐替尼，在晚期HCC一線的探索結果。
整體而言，HCC未來的治療方案，多靶點組合方案是其中具有前景的一種方式。
PDAC
胰腺癌領域，雙抗也有不錯的數(shù)據(jù)展示，在一項KN046的Ⅱ期臨床試驗（NCT04324307）中，截至2021年 8月10日，53名不能切除的晚期胰腺癌患者接受了一個周期的KN046聯(lián)合AG方案治療，31名受試者至少接受了一次基線后腫瘤評估。
目標有效率（ORR）為45.2%（95%CI:27.3%，64.0%），疾病控制率（DCR）為93.5%（95%CI:78.6%，99.2%），取得了良好的初步效果。基于此，中國目前正在進行一項三期關鍵研究（ENREACH-PDAC-01），以驗證KN046聯(lián)合nab紫杉醇和吉西他濱作為晚期胰腺癌一線治療的有效性和安全性（NCT05149326）
——總結——
如果說腫瘤免疫1.0時代是如何更好的挖掘潛在的明星靶點，但基于創(chuàng)新藥的成功率極低，資本耐性有限。在腫瘤免疫2.0時代，更加強調(diào)已經(jīng)驗證的成藥靶點的組合和新一代抗體技術的優(yōu)化設計，如何實現(xiàn)更好的效毒比，在PD-1單抗尚未滿足的臨床需求上做出差異化的布局，才是雙抗的重擔。
參考文獻
?2022 ESMO
Klein O, Kee D, Nagrial A, Markman B, Underhill C, Michael M, Jackett L, Lum C, Behren A, Palmer J, Tebbutt NC, Carlino MS, Cebon J. Evaluation of Combination Nivolumab and Ipilimumab Immunotherapy in Patients With Advanced Biliary Tract Cancers: Subgroup Analysis of a Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Sep 1;6(9):1405-1409. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.2814. PMID: 32729929; PMCID: PMC7393585.
