中醫(yī)藥治療抑郁癥——來(lái)自腸道菌群的解釋
抑郁癥和抑郁情緒是不一樣的，如果說(shuō)抑郁情緒是一陣悲傷或沮喪，那么抑郁癥可以具有巨大的深度和持久力。抑郁癥不只是沮喪發(fā)作，也不是性格弱點(diǎn)，無(wú)法以“快刀斬亂麻”的方式輕松擺脫。
世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球約10億人正在遭受精神障礙困擾，新冠疫情后，全球精神障礙疾病負(fù)擔(dān)更加沉重，抑郁癥患者激增 5300萬(wàn)，增幅高達(dá) 27.6%。受抑郁癥影響的女性多于男性。
抑郁癥患者通常會(huì)出現(xiàn)持續(xù)的壓抑，興趣減退，動(dòng)力不足；除了在情緒上的悲觀冷漠之外，很多抑郁癥患者還常伴有食欲不振、便秘等胃腸道癥狀。
抑郁癥是一種多因素，多重機(jī)制參與的復(fù)雜的疾病，病情綿長(zhǎng)。它與神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)異常、炎性因子分泌、神經(jīng)細(xì)胞通路改變、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸持續(xù)紊亂、腸道菌群改變及線粒體結(jié)構(gòu)異常等諸多因素有關(guān)。
抑郁癥在中醫(yī)中屬于“郁證”的范疇，幾千年前的書(shū)籍中就已有所記載?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中所述 “心主血脈、心主神志” ， 這里“神志之心”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腦的生理功能基本對(duì)應(yīng)，中醫(yī)學(xué)“心與小腸相表里”理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出的“腦－腸軸”理論相通，其部分內(nèi)涵可以理解為中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸道菌群的密切關(guān)系。
近年來(lái)，越來(lái)越多的中藥、中藥復(fù)方被證實(shí)可以發(fā)揮抗抑郁作用，人們開(kāi)始認(rèn)識(shí)到中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群而影響抑郁癥發(fā)生發(fā)展，這為抑郁癥的治療提供新思路。
本文主要介紹腸道菌群和抑郁癥之間的關(guān)聯(lián)，窺探中醫(yī)與腸道菌群之間的微妙關(guān)聯(lián)，以及基于腸道菌群來(lái)探討中醫(yī)藥改善抑郁癥的相關(guān)機(jī)制。
本文主要內(nèi)容如下：
01
抑 郁 癥
抑郁癥是一種常見(jiàn)的醫(yī)學(xué)疾病，會(huì)對(duì)感受、思維方式和行為方式產(chǎn)生負(fù)面影響。它是一種復(fù)雜的疾病，有多種成因，包括各種生活方式、飲食、環(huán)境和遺傳因素。
▼ 常見(jiàn)的抑郁癥癥狀有哪些？
抑郁的人通常會(huì)出現(xiàn)以下幾種癥狀：
悲傷、絕望或悲觀的感覺(jué)，流淚；
自尊心降低，自我貶低，內(nèi)疚，對(duì)過(guò)去的失敗耿耿于懷或自責(zé)
在日常活動(dòng)中獲得樂(lè)趣的能力下降或喪失；
減少能量和活力；
思想，說(shuō)話(huà)或行動(dòng)遲緩；
焦慮、激動(dòng)或躁動(dòng)（即使小事也會(huì)引起暴怒、煩躁或沮喪）；
難以思考、集中精力、做出決定和記住事情
經(jīng)?；蚍磸?fù)考慮死亡、出現(xiàn)自殺想法
食欲不佳和體重減輕，或者飲食沖動(dòng)增加且體重增加
睡眠障礙，包括失眠或嗜睡
▼ 抑郁癥有哪些類(lèi)型？
不同類(lèi)型抑郁癥的例子包括：
雙相情感障礙、重度抑郁癥（臨床抑郁癥）、持續(xù)性抑郁癥和季節(jié)性情感障礙。
雙相情感障礙的人會(huì)經(jīng)歷抑郁和躁狂（情緒異常升高）或輕躁狂（明顯但不一定異常的情緒升高）交替狀態(tài)。
重度抑郁癥的特征是嚴(yán)重的癥狀會(huì)擾亂個(gè)人的日常生活，通常會(huì)影響食欲、睡眠、工作或享受生活的能力。
持續(xù)性抑郁癥涉及持續(xù)兩年或更長(zhǎng)時(shí)間的癥狀，有時(shí)以嚴(yán)重抑郁癥發(fā)作為特征。
其他類(lèi)型的抑郁癥包括產(chǎn)后抑郁癥、精神病性抑郁癥和季節(jié)性情感障礙，每一種都在特定情況下發(fā)生。
產(chǎn)后抑郁癥發(fā)生在女性分娩后的時(shí)期。癥狀包括焦慮、對(duì)照顧嬰兒缺乏興趣，以及悲傷、絕望或無(wú)能為力的感覺(jué)。
精神病性抑郁癥是在精神病的背景下出現(xiàn)的，精神病可能涉及妄想、幻覺(jué)或偏執(zhí)的癥狀。
季節(jié)性情感障礙的特點(diǎn)是抑郁癥狀在秋季和冬季發(fā)作，隨著春季和夏季暴露于自然光的增加而緩解。
▼ 哪些人群患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高？
風(fēng)險(xiǎn)最高的年齡組是25-30歲之間的人
女性患抑郁癥的可能性大約是男性的兩倍
與已婚或從未結(jié)過(guò)婚的人相比，離婚、分居或喪偶的人患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高
有早發(fā)性重度抑郁癥的親屬，父母、祖父母患有抑郁癥會(huì)使患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍。
早期創(chuàng)傷或壓力性生活事件
其他合并癥，如心血管疾病、艾滋病、呼吸系統(tǒng)疾病、癌癥和帕金森病等，也會(huì)增加一個(gè)人患抑郁癥的總體風(fēng)險(xiǎn)
營(yíng)養(yǎng)不良人群，例如多種維生素和礦物質(zhì)缺乏，高糖飲食，omega-3 脂肪酸含量低等情況可能與抑郁癥狀相關(guān)。
住在寒冷氣候、白天短的地方的人群可能面臨抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)較高
吸毒和酗酒與抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)
一些藥物的使用也與抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)，如抗驚厥藥、他汀類(lèi)藥物、興奮劑、苯二氮卓類(lèi)藥物、皮質(zhì)類(lèi)固醇、β受體阻滯劑等。
▼ 有什么方法可以治抑郁癥？
目前用的較多的是藥物和心理療法。
目前常用的藥物包括：
選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）
血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）
非典型抗抑郁藥
三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥
單胺氧化酶抑制劑（MAOI）
其他抗抑郁藥（包括中藥，在后面章節(jié)詳細(xì)介紹）
抗抑郁藥可能會(huì)在使用的第一周或兩周內(nèi)產(chǎn)生一些改善，但可能需要兩到三個(gè)月才能看到效果。
心理療法幫助一個(gè)人識(shí)別扭曲/消極的想法，以更積極的方式應(yīng)對(duì)生活中的挑戰(zhàn)。
例如與他人建立積極的互動(dòng)關(guān)系，識(shí)別消極的信念和行為并改善，學(xué)習(xí)設(shè)定切實(shí)可行的人生目標(biāo)等。
心理療法或“談話(huà)療法”有時(shí)單獨(dú)用于治療輕度抑郁癥；對(duì)于中度至重度抑郁癥，心理治療通常與抗抑郁藥物一起使用。
其他療法包括：
電驚厥療法、經(jīng)顱磁刺激、按摩療法、音樂(lè)或藝術(shù)療法、瑜珈（或太極或冥想）、時(shí)間療法、針灸療法、寫(xiě)作療法、光療、有氧運(yùn)動(dòng)、基于腸道菌群調(diào)節(jié)的補(bǔ)充劑非藥物療法（包括益生菌、益生元等）等。
▼ 什么原因可能導(dǎo)致抑郁癥？
與抑郁癥發(fā)生相關(guān)的因素可能有很多：
性格：
自尊心低、容易被壓力壓垮，對(duì)自己和世界產(chǎn)生消極想法，這樣的人群似乎更容易患抑郁癥。
環(huán)境：
持續(xù)暴露于暴力、忽視、虐待或貧困等不良環(huán)境，或不利的生活事件，會(huì)增加一個(gè)人患抑郁癥的可能性或引發(fā)抑郁發(fā)作。
遺傳：
抑郁癥可以在家族中遺傳。例如，如果同卵雙胞胎中的一個(gè)患有抑郁癥，則另一個(gè)有 70% 的機(jī)會(huì)在一生中的某個(gè)時(shí)候患上抑郁癥。
生化：
抑郁癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且仍然難以摸透，目前已經(jīng)提出了幾種假說(shuō)/理論來(lái)從不同的角度解釋臨床表現(xiàn)。
抑郁癥的病理學(xué)
單胺假說(shuō)：
認(rèn)為抑郁癥是由單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的異常傳遞引起的。
谷氨酸能假說(shuō)和 GABA 能缺陷假說(shuō)：
在生理?xiàng)l件下，興奮性谷氨酸和抑制性 GABA 在大腦中形成平衡。
突觸之間谷氨酸的升高是精神和情緒障礙的原因。血漿谷氨酸水平與嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。
GABA 是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。抑郁癥患者和動(dòng)物模型的 GABA 和 GABA-A 受體表達(dá)水平下降。
激素失調(diào)：
下丘腦-垂體-腎上腺 (HPA) 軸主要調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)。在負(fù)面情緒或壓力下，HPA 軸保持活躍。皮質(zhì)醇分泌過(guò)多會(huì)導(dǎo)致海馬體神經(jīng)元損傷和結(jié)構(gòu)紊亂，從而導(dǎo)致抑郁癥狀。
女性通常在雌激素水平低的時(shí)期變得情緒脆弱。雌激素不僅調(diào)節(jié)大腦中的認(rèn)知和情緒，而且還具有神經(jīng)保護(hù)作用。
患有雙相 II 型抑郁癥和焦慮癥的患者表現(xiàn)出較低的 TSH 水平和對(duì)促甲狀腺激素釋放激素 (TRH) 的較少反應(yīng)，而情緒也會(huì)影響甲狀腺激素。甲狀腺功能亢進(jìn)會(huì)導(dǎo)致焦慮和易怒，而甲狀腺功能減退會(huì)導(dǎo)致抑郁。
神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)可塑性假說(shuō)：
抑郁癥是一種情緒疾病，可能在細(xì)胞和器官層面表現(xiàn)出癥狀。
神經(jīng)解剖學(xué)研究表明，抑郁癥患者大腦中的海馬體積減少
這種變化可能是由神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的下降引起的，如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）等。
腸道菌群理論：
腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的改變，通過(guò)微生物群-腸-腦軸在抑郁癥病理生理學(xué)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括神經(jīng)和免疫系統(tǒng)
關(guān)于腸道菌群如何通過(guò)微生物群-腸-腦軸影響抑郁癥，我們?cè)谙乱徽鹿?jié)詳細(xì)闡述。
02
腸道菌群和抑郁癥
腸道菌群與人體是共生互利密不可分的統(tǒng)一體， 又被稱(chēng)為人的 “ 第二大腦 ” ，它的作用不僅局限于胃腸道，還可以通過(guò) “腦－腸軸” ， 參與調(diào)控腦發(fā)育、應(yīng)激反應(yīng)、焦慮抑郁、認(rèn)知功能等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)，從而對(duì)腦的功能和行為產(chǎn)生重大影響。腸道菌群、腸道、腦三者間密切的信息交流，共同影響人的喜怒哀樂(lè)。
抑郁患者常伴有胃腸功能障礙, 表現(xiàn)在食欲不振、代謝紊亂、胃腸功能紊亂及腸道菌群異常等方面的問(wèn)題。即便不是抑郁癥患者，我們回想一下，有時(shí)候?qū)δ承┦录械綁阂?，恐懼等情緒，或者一些狀況感到焦慮的時(shí)候：是不是也會(huì)經(jīng)歷某種腸道不適，比如惡心、反胃、腹瀉等。
胃腸道和大腦之間似乎有著某種聯(lián)系，如果說(shuō)大腦可以影響腸道，那么反過(guò)來(lái)腸道是不是也能影響大腦？這種聯(lián)系究竟是怎么發(fā)生的？
本章節(jié)我們?cè)敿?xì)了解其中的故事。
▼與抑郁癥相關(guān)的腸道菌群
近期發(fā)表在《自然通訊》雜志上的兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腸道中的幾種細(xì)菌與抑郁癥狀之間存在聯(lián)系。
一 “抑郁癥狀的腸道微生物組關(guān)聯(lián)研究” ：
該研究調(diào)查了來(lái)自鹿特丹研究隊(duì)列的 1,054 名參與者的糞便微生物組多樣性和組成與抑郁癥狀的關(guān)系，并在 1,539 名受試者的阿姆斯特丹 HELIUS 隊(duì)列中驗(yàn)證了這些發(fā)現(xiàn)。
研究人員確定了 13 個(gè)與抑郁相關(guān)菌群，包括：
Eggerthella
Subdoligranulum
Coprococcus
Sellimonas
Lachnoclostridium
Hungatella
Ruminococcaceae UCG002
Ruminococcaceae UCG003
Ruminococcaceae UCG005
LachnospiraceaeUCG001
Eubacterium ventriosum
Ruminococcusgauvreauiigroup
Ruminococcaceae
已知這些細(xì)菌參與谷氨酸、丁酸、血清素和γ-氨基丁酸 (GABA) 的合成，這些是抑郁癥的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)。該研究表明，腸道微生物組成可能在抑郁癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
二 “跨種族的腸道菌群和抑郁癥狀”的研究：
不同種族群體的微生物組和抑郁癥狀水平差異很大。因此，任何針對(duì)微生物組的抑郁癥干預(yù)都需要了解不同種族的微生物組抑郁癥相關(guān)性。
通過(guò)分析HELIUS隊(duì)列的數(shù)據(jù)，研究人員描述了生活在同一城市地區(qū)的6個(gè)種族群體（荷蘭、南亞蘇里南、非洲蘇里南、加納、土耳其、摩洛哥；N=3211）的腸道微生物群及其與抑郁癥狀的關(guān)聯(lián)。
考慮到人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、行為學(xué)和醫(yī)學(xué)差異，腸道菌群在個(gè)體內(nèi)部（α多樣性）和個(gè)體之間（β多樣性）可預(yù)測(cè)抑郁癥狀水平。
β多樣性解釋了29%-18%的抑郁癥狀的種族差異。與抑郁癥狀相關(guān)的細(xì)菌屬屬于多個(gè)科，主要包括：
Christensenellaceae
Lachnospiraceae
Ruminococcaceae
該研究結(jié)果表明，腸道微生物群與抑郁癥狀水平相關(guān)，這種關(guān)聯(lián)在不同種族群體中普遍存在。腸道微生物群的種族差異可能部分解釋了抑郁癥的平行差異。
以上我們了解到腸道菌群和抑郁癥之間的關(guān)聯(lián)。那么腸道菌群是如何影響抑郁癥的？這就涉及到一個(gè)概念：
“?微生物群-腸-腦軸?”
1980 年，由于對(duì)神經(jīng)元和腦細(xì)胞中胃腸內(nèi)分泌系統(tǒng)的激素信號(hào)傳導(dǎo)的研究發(fā)現(xiàn)，腸-腦軸的概念意外誕生。在接下來(lái)的幾十年里，這一概念得到進(jìn)一步加強(qiáng)和擴(kuò)展，包括微生物群對(duì)腸-腦軸的貢獻(xiàn)。
目前，微生物群-腸-腦軸更像一個(gè)復(fù)雜的循環(huán)而不是單向關(guān)系，它代表了宿主體內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌化學(xué)信號(hào)系統(tǒng)、免疫調(diào)節(jié)、微生物群和代謝效應(yīng)，以及大腦和腸道的屏障功能之間的相互作用。
以上這些因素的協(xié)調(diào)對(duì)維持個(gè)體的健康狀態(tài)起著重要作用。如果微生物群-腸-腦軸失衡，則會(huì)引起包括抑郁癥等精神障礙。
▼微生物群-腸-腦軸如何影響抑郁癥？
我們前面的文章已經(jīng)討論過(guò)，腸道菌群可以通過(guò)許多潛在途徑影響抑郁癥，從大腦神經(jīng)元到腸道小分子。
詳見(jiàn)：腸道微生物組在人類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用
深度解讀 | 腸道菌群和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系
抑郁癥，恐懼，壓力和腸道微生物群脫不開(kāi)的關(guān)系
這里我們結(jié)合最新研究再了解一下，通常腸道菌群可以通過(guò)以下三種主要途徑參與抑郁癥，包括：
化學(xué)信號(hào)
神經(jīng)系統(tǒng)
免疫系統(tǒng)
腸道微生物群和大腦之間的溝通途徑
腸道菌群和大腦的溝通方式包括：
迷走神經(jīng)、脊髓通路、短鏈脂肪酸（SCFA）、吲哚、色氨酸（Trp）、γ-氨基丁酸（GABA）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺（5-HT）、細(xì)胞因子等。
接下來(lái)，我們就以上這些，逐一了解每個(gè)途徑具體的運(yùn)作方式。
Part 1?化學(xué)信號(hào)
▼?
神 經(jīng) 遞 質(zhì) ——“信號(hào)兵”
神經(jīng)遞質(zhì)是指腦內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)，它們可以在神經(jīng)元間的信息傳遞中起著重要作用，也就是充當(dāng)“信號(hào)兵”的作用。根據(jù)其化學(xué)成分，神經(jīng)遞質(zhì)分為：
膽堿（乙酰膽堿）
單胺（去甲腎上腺素、多巴胺和血清素）
氨基酸（興奮性遞質(zhì)，如谷氨酸和天冬氨酸）
神經(jīng)肽
神經(jīng)遞質(zhì)——單胺
抑郁癥的發(fā)病與單胺系統(tǒng)密切相關(guān)，多巴胺能、去甲腎上腺素能和血清素能神經(jīng)元參與學(xué)習(xí)、記憶、行為、情緒和認(rèn)知。
腸道微生物群影響單胺，包括多巴胺、去甲腎上腺素。例如，蠟樣芽孢桿菌（Bacillus cereus）和蕈狀芽孢桿（Bacillus mycoides）可以產(chǎn)生多巴胺。
神經(jīng)遞質(zhì)——膽堿
膽堿是腸道、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)和細(xì)胞中的必需營(yíng)養(yǎng)素。膽堿水平會(huì)影響腸道菌群。如：膽堿缺乏可導(dǎo)致革蘭氏陰性菌增加，并增強(qiáng)抑郁癥患者的抑郁樣行為。
腸道微生物群可以影響膽堿的生物利用度（如大腸桿菌可以抑制人體吸收膽堿的能力），從而導(dǎo)致膽堿缺乏和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。
抑郁癥患者的膽堿水平顯著高于健康人。同時(shí)，抑郁癥患者表現(xiàn)出腸道微生物群失衡。這表明影響膽堿代謝的腸道菌群可能參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)。
神經(jīng)遞質(zhì)——谷氨酸
谷氨酸是大腦中的一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，記憶、學(xué)習(xí)、行為、認(rèn)知和發(fā)育與谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。突觸傳遞通過(guò)谷氨酸受體實(shí)現(xiàn)，谷氨酸受體與神經(jīng)遞質(zhì)釋放和突觸可塑性發(fā)育密切相關(guān)。
抑郁癥患者的內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)中谷氨酸水平降低。腸道細(xì)菌可影響谷氨酸代謝，如：
? 空腸彎曲桿菌?(Campylobacter jejuni)
? 谷氨酸棒狀桿菌?(Corynebacterium glutamate)
? 乳酸發(fā)酵短桿菌?(Brevibacterium lactofermentum)
腸道微生物群將蛋白質(zhì)分解為氨基酸，其中大部分被腸內(nèi)腸細(xì)胞頂膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如興奮性氨基酸C1）吸收。因此，谷氨酸被腸道吸收并進(jìn)入血液。谷氨酸轉(zhuǎn)化為γ-氨基丁酸（GABA）。
部分腸道微生物群可以直接產(chǎn)生GABA。例如，雙歧桿菌可以分泌大量GABA。
注：GABA作為大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)定。這些神經(jīng)遞質(zhì)由腸道產(chǎn)生，通過(guò)腸腦軸進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮各種功能。
▼
膽 汁 酸
膽汁酸是膽汁的重要組成部分，在脂肪代謝中起著重要作用。膽汁酸在肝臟中產(chǎn)生，由腸道菌群產(chǎn)生的酶代謝，促進(jìn)脂質(zhì)的消化和吸收。
腸道微生物群介導(dǎo)的膽汁酸通過(guò)酶水解轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸，這會(huì)影響腸肝循環(huán)并導(dǎo)致中樞炎癥。因此，膽汁酸代謝亢進(jìn)與抑郁癥的發(fā)展相關(guān)。
例如，Turicibacter?的相對(duì)豐度與抑郁癥患者血液中的幾種膽汁酸呈正相關(guān)，表明Turicibacter可能參與腸內(nèi)膽汁酸的合成。
膽汁酸受體可以影響葡萄糖代謝，從而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。腸道微生物群通過(guò)調(diào)節(jié)膽汁酸的變化，影響B(tài)A-TGR5-GLP-1途徑，進(jìn)而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)作。
▼
短 鏈 脂 肪 酸
短鏈脂肪酸主要由乙酸、丙酸、丁酸和戊酸組成。可以通過(guò)腸道吸收并穿過(guò)血腦屏障，影響大腦功能。
乙酸可以影響抑郁癥患者5-HT的表達(dá)水平；
丙酸增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，它促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
短鏈脂肪酸可以改變血腦屏障的通透性，腸道菌群如如長(zhǎng)雙歧桿菌和短雙歧桿菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸促進(jìn)5-HT的合成和循環(huán)，從而實(shí)現(xiàn)抗抑郁作用。臨床上沒(méi)有針對(duì)短鏈脂肪酸的藥物。外源性短鏈脂肪酸的補(bǔ)充還可能加重疾病。通過(guò)腸道微生物群調(diào)節(jié)短鏈脂肪酸可以改善抑郁癥。
▼
三 甲 胺
三甲胺（TMA）是胃腸道化學(xué)遞質(zhì)的主要調(diào)節(jié)因子之一。腸道微生物群代謝肉類(lèi)、高脂肪乳制品和其他食品中富含的膽堿和TMA。腸道微生物群產(chǎn)生的TMA由肝臟中的黃素單加氧酶3催化，生成三甲胺N-氧化物（TMAO），這會(huì)導(dǎo)致衰老、認(rèn)知障礙、社會(huì)行為改變和腦部疾病。
TMA的產(chǎn)生可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群來(lái)抑制。
血清TMAO水平與心血管疾病和抑郁樣行為相關(guān)。3，3-二甲基-1-丁醇（DMB）是人體中的一種重要神經(jīng)遞質(zhì)，被證實(shí)可抑制腸道微生物群產(chǎn)生TMA，并降低高膽堿小鼠的TMAO水平。研究發(fā)現(xiàn)，DMB可以增加腸道中AKK菌的豐度。
TMA被腸道吸收，并穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性毒性、氧化應(yīng)激和炎癥。
TMA的結(jié)構(gòu)與谷氨酸類(lèi)似，谷氨酸是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。抑郁癥患者表現(xiàn)出明顯低于健康人的谷氨酸水平，TMA激活受體，導(dǎo)致分子損傷和氧化應(yīng)激。因此，TMA影響抑郁癥的發(fā)病機(jī)制。
通過(guò)抑制與TMA和TMAO相關(guān)的腸道微生物群，可以實(shí)現(xiàn)抗抑郁效果，并且可以減少藥物直接作用引起的副作用。
▼
腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）
BDNF是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族的一員，對(duì)海馬和額葉皮層神經(jīng)元的生長(zhǎng)和存活至關(guān)重要。BDNF廣泛分布于大腦中，與學(xué)習(xí)、記憶和神經(jīng)發(fā)生密切相關(guān)。
BDNF——大腦和腸道細(xì)菌之間的重要紐帶
腸道微生物群影響B(tài)DNF。例如，一些益生菌增加了血清BDNF水平，而補(bǔ)充真桿菌和梭狀芽孢桿菌可降低BDNF的水平。腸道微生物群與BDNF密切相關(guān)，從而影響大腦功能。
腸道微生物群可以通過(guò)BDNF/TrkB信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)雙向腸道腦調(diào)節(jié)，這表明抑郁癥的發(fā)病機(jī)制也與BDNF有關(guān)。
BDNF與抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)
腸道菌群失衡導(dǎo)致小鼠BDNF表達(dá)減少，導(dǎo)致認(rèn)知功能和焦慮發(fā)生變化。同時(shí)，抑郁癥患者大腦中BDNF和成熟BDNF的表達(dá)水平均降低。BDNF mRNA在海馬和杏仁核（與抑郁癥相關(guān)的區(qū)域）的表達(dá)顯著降低。
在抑郁癥模型中，發(fā)現(xiàn)將BDNF注射到中腦和海馬的齒狀回區(qū)域會(huì)產(chǎn)生類(lèi)似抗抑郁的效果，通過(guò)注射TRK抑制劑可以逆轉(zhuǎn)這種效果。
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色 氨 酸 代 謝
色氨酸是一種必需的氨基酸，可以影響人類(lèi)的生長(zhǎng)和健康。腸道微生物的變化可以通過(guò)調(diào)節(jié)色氨酸代謝來(lái)引起，而色氨酸代謝產(chǎn)物，如血清素、犬尿氨酸和吲哚，可以影響腸道微生物群和抑郁癥之間的關(guān)系。
注：5-HT，5-羥色胺，又名血清素。
通過(guò)調(diào)節(jié)血清素的產(chǎn)生影響抑郁癥
中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，色氨酸在酶的催化下生成血清素。血清素是參與控制睡眠、疼痛和情緒的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)。
腸道微生物群，例如乳球菌、乳桿菌、鏈球菌、大腸桿菌、克雷伯氏菌，通過(guò)表達(dá)色氨酸合酶來(lái)調(diào)節(jié) 5-HT 的產(chǎn)生， 腦腸軸進(jìn)一步影響大腦中色氨酸的代謝。
通過(guò)腸道菌群代謝產(chǎn)物犬尿氨酸影響抑郁癥
犬尿氨酸是色氨酸的代謝產(chǎn)物。犬尿氨酸具有抗氧化功能，可防止大腦皮層中的脂質(zhì)氧化。腸道微生物群通過(guò)犬尿氨酸途徑影響犬尿氨酸代謝。
抑郁癥患者的血清?犬尿氨酸/喹啉酸 比率顯著降低。犬尿氨酸和喹啉酸代謝之間的平衡與大腦結(jié)構(gòu)和功能有關(guān)，尤其是在海馬體中。
通過(guò)腸道菌群代謝產(chǎn)物吲哚影響抑郁癥
吲哚是腸道菌群代謝的重要組成部分，與色氨酸代謝密切相關(guān)。
吲哚衍生物作為有益代謝物對(duì)腸道也有顯著影響。例如，吲哚衍生的乙醇對(duì)金黃色葡萄球菌和乳酸桿菌具有抗菌活性，既能抑制細(xì)菌又能抑制病毒。
吲哚在腸道屏障中起著保護(hù)作用
吲哚與神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)
吲哚及其衍生物也可作為信號(hào)分子
Part 2?神 經(jīng) 通 路
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迷 走 神 經(jīng)
迷走神經(jīng)：腦-腸之間的一條高速公路，可以雙向傳遞信息。
迷走神經(jīng)是連接胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)的最長(zhǎng)神經(jīng)之一，在腸道和大腦之間的主要溝通途徑中起著重要作用。
一方面，腸道微生物群通過(guò)激活迷走神經(jīng)來(lái)改變下游神經(jīng)活動(dòng)，如BDNF、GABA和催產(chǎn)素信號(hào)。腸道包含腸感覺(jué)上皮細(xì)胞，這些細(xì)胞與迷走神經(jīng)神經(jīng)元形成回路，使大腦能夠直接感知腸道的變化。
另一方面，迷走神經(jīng)可以通過(guò)刺激傳出神經(jīng)釋放乙酰膽堿，從而影響巨噬細(xì)胞和α-7煙堿膽堿能神經(jīng)受體，同時(shí)抑制炎癥因子以實(shí)現(xiàn)抗抑郁作用。
補(bǔ)充乳酸桿菌JB-1菌株降低了前額葉皮層GABAα2受體的mRNA表達(dá)，從而降低了應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮水平和減輕抑郁。
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脊 髓
脊髓是自主神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分。脊髓連接大腦和腸道，腸道是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的部分。脊髓損傷導(dǎo)致腸交感神經(jīng)和自主神經(jīng)張力失衡，導(dǎo)致胃腸道疾病。
腸道微生物群會(huì)影響脊髓
脊髓損傷會(huì)損害腸道神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致腸道運(yùn)輸功能障礙。脊髓損傷后的并發(fā)癥，包括腸道功能障礙、焦慮和抑郁，可能是由于微生物群-腸-腦軸相互作用所致。
脊髓影響抑郁癥的發(fā)病機(jī)制
脊髓中抑制性神經(jīng)元的功能障礙導(dǎo)致脊髓層面?zhèn)魅?/strong>感覺(jué)信息的放大，這是抑郁癥患者疼痛的原因之一。疼痛和抑郁是密切相關(guān)的。事實(shí)上，前額葉和杏仁核與抑郁癥密切相關(guān)。
Part 3?免 疫 系 統(tǒng)
免疫系統(tǒng)是腸腦軸的一部分，是從微生物到大腦的重要信號(hào)級(jí)聯(lián)。腸道細(xì)菌失調(diào)導(dǎo)致腸道和血液之間的屏障變得可滲透，從而讓“壞”細(xì)菌進(jìn)入血液，可能引起炎癥。
炎癥可能是一個(gè)重要的免疫節(jié)點(diǎn)
免疫炎癥反應(yīng)機(jī)制：胃腸道系統(tǒng)是最大的免疫器官，抑郁癥中存在一種慢性、低水平的炎癥狀態(tài)，腸道菌群可作用于免疫系統(tǒng)，降低外周血中促炎因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、TGF-3等釋放，并升高抗炎急性期蛋白、趨化因子、黏附分子、前列腺素等的表達(dá)，從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，最終導(dǎo)致腦功能的改變。
臨床上，抑郁癥患者表現(xiàn)出細(xì)胞因子水平升高、神經(jīng)發(fā)生減少和氧化應(yīng)激水平升高。腸道菌群對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)是影響抑郁癥的重要因素之一。
以上化學(xué)信號(hào)、神經(jīng)通路、免疫系統(tǒng)三大途徑，詳細(xì)描述了微生物群-腸-腦軸之間的關(guān)聯(lián)，以及腸道菌群是如何通過(guò)該軸影響抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。顯而易見(jiàn)，腸道菌群其中扮演重要角色。
目前關(guān)于抑郁癥的治療，藥物治療是常見(jiàn)手段之一，化學(xué)合成藥物因其療效快、劑量低等優(yōu)點(diǎn)被廣泛使用，但容易引起耐藥性，抑制質(zhì)子泵，可能危害腸道健康。
藥物對(duì)腸道菌群和腸道屏障的影響是藥物安全性和有效性的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。近年來(lái)，隨著大眾對(duì)腸道健康的日益重視，腸道已成為中藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。中藥具有抗菌活性溫和、修復(fù)作用以及人類(lèi)不易對(duì)其產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點(diǎn)。
那么中藥與腸道菌群有什么關(guān)聯(lián)，與腸道菌群的相互作用及其腸道屏障的修復(fù)機(jī)制如何？下一章節(jié)我們來(lái)詳細(xì)了解一下。
03
中醫(yī)（中藥）與腸道菌群的關(guān)聯(lián)
▼?中醫(yī)觀念與腸道菌群辨證統(tǒng)一
強(qiáng)調(diào)“整體性”
中醫(yī)認(rèn)為人與自然、社會(huì)環(huán)境具有整體性。自然界孕育人類(lèi)的繁衍，人類(lèi)活動(dòng)順應(yīng)四時(shí)變化方能“精神乃治”，兩者交互協(xié)作、對(duì)立統(tǒng)一，即通過(guò)“天人相應(yīng)”實(shí)現(xiàn)“天人合一”。
作為人體內(nèi)的微生態(tài)，腸道菌群與機(jī)體各項(xiàng)結(jié)構(gòu)機(jī)能與內(nèi)在環(huán)境共生共存，互根互用，構(gòu)成一個(gè)有機(jī)整體。
“多因素”相關(guān)
中醫(yī)提出體質(zhì)是人體形態(tài)結(jié)構(gòu)、功能活動(dòng)的個(gè)體特征，與生命過(guò)程、遺傳、后天環(huán)境等因素有關(guān)。
腸道菌群也受到飲食、生活方式、藥物、社會(huì)環(huán)境、遺傳、地理位置等多因素影響。
“個(gè)體化”防治
辨證論治作為中醫(yī)基本原則之一，其核心目的是通過(guò)因人因時(shí)因地制宜辨證來(lái)更好地闡述個(gè)體疾病的易患因素和疾病發(fā)展的傾向性。
雖然人體腸道腸道菌群的核心菌群相似，但在不同宿主個(gè)體間，不同菌群的相對(duì)豐度和菌種存在很大差異。腸道菌群是健康的動(dòng)態(tài)組成部分。個(gè)體化治療計(jì)劃的制定和實(shí)施與腸道菌群檢測(cè)分析密切相關(guān)。
▼?腸道菌群與情志調(diào)控
《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“胃足陽(yáng)明之脈……是動(dòng)則病灑灑振寒……心欲動(dòng)，獨(dú)閉戶(hù)塞牖而處。甚則欲上高而歌，棄衣而走，賁響腹脹，是為骭厥?！?/p>
提示古人認(rèn)為精神狀態(tài)異常不僅與心失神明相關(guān)，亦與陽(yáng)明胃病變關(guān)系密切。
中醫(yī)學(xué)提出人體由“形”和“神” 構(gòu)成，“形為神之宅”“神乃形之主”，即心理特征影響人的生理機(jī)能和形態(tài)結(jié)構(gòu)，又同時(shí)受到機(jī)體生理病理情況反饋的影響。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出心理壓力或其他抑郁因素引起的飲食偏好、應(yīng)激激素調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)及自主神經(jīng)反應(yīng)可重塑腸道菌群，腸道菌群的代謝產(chǎn)物、毒素、神經(jīng)激素等又能反過(guò)來(lái)調(diào)節(jié)宿主的飲食偏好或心情。
▼?具有抗抑郁作用的中藥
抑郁癥可由“氣”（生命能量）、血液循環(huán)障礙、“熱”（炎癥）、濕氣和痰引起。
解氣是抑郁癥的常見(jiàn)治療方法，從而促進(jìn)血液循環(huán)、減少炎癥和緩解疼痛。傳統(tǒng)上，一些中藥配方被用于治療抑郁癥，如逍遙散和小柴胡、甘麥大棗（GMDZD）和半夏厚樸湯。一些治療胃腸道疾病的中藥也具有抗抑郁類(lèi)型的作用。
下面列一些常見(jiàn)的治療抑郁癥的復(fù)方中藥配方：
調(diào)和劑
逍遙散、解郁丸、四逆散、薯蕷散、小柴胡湯、柴胡溫膽湯、柴胡桂枝湯
鎮(zhèn)靜劑
甘麥大棗湯、開(kāi)心散、柴胡加龍骨牡蠣湯、酸棗仁湯
理氣劑
柴胡疏肝方、半夏厚樸湯、
理血?jiǎng)?/p>
補(bǔ)陽(yáng)還五湯、血府逐瘀湯
補(bǔ)劑
百合地黃湯、小補(bǔ)心湯、歸脾湯、桃紅四物湯
退熱劑
梔子豉湯、梔子厚樸湯
▼?中藥的主要生物活性成分
大多數(shù)治療抑郁癥的中藥都具有疏肝、益氣、養(yǎng)血、活血、化痰的作用。
補(bǔ)氣中藥包括黃芪、白術(shù)、山藥和人參；
補(bǔ)血中藥含有何首烏和人參；
滋陰中藥中含有玉竹和百合；
補(bǔ)陽(yáng)中藥包括肉蓯蓉和鎖陽(yáng)；
用于激活血液循環(huán)的草藥含有白芷和姜黃；
化痰中藥含有甘草。
下表列出各種中藥的主要生物活性成分：
以上是中藥與腸道菌群的整體關(guān)聯(lián)，以及常見(jiàn)的一些具有抗抑郁作用的中藥及其生物活性成分，這些中藥是如何通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群，從而達(dá)到抗抑郁的效果？下一章節(jié)我們繼續(xù)。
04
從腸道菌群的角度談中醫(yī)治療抑郁癥
雖然目前對(duì)于中醫(yī)藥抗抑郁作用的潛在機(jī)制相對(duì)模糊，但可能涉及多種機(jī)制，其中之一可能包括腸道微生物群的調(diào)節(jié)。本章節(jié)討論了由調(diào)節(jié)腸道微生物群的化學(xué)遞質(zhì)和細(xì)胞介質(zhì)誘導(dǎo)的中藥抗抑郁作用。
傳統(tǒng)中藥配方，包括復(fù)方中藥、中藥和主要生物活性成分，它們影響腸道菌群改善抑郁癥如下：
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神 經(jīng) 遞 質(zhì)
迄今為止，大多數(shù)抗抑郁藥物都是神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑，通過(guò)抑制神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取和增加突觸間隙的神經(jīng)遞質(zhì)供應(yīng)來(lái)改善神經(jīng)傳遞。
中醫(yī)藥在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方面有著豐富的歷史。
開(kāi)心散
開(kāi)心散（KXS）、梔子豉湯（ZZCD）和甘麥大棗湯是用于治療抑郁癥的不同類(lèi)型的中藥。研究發(fā)現(xiàn)，這些物質(zhì)參與調(diào)節(jié)腸道微生物群，最終緩解抑郁癥狀。
注：梔子豉湯（ZZCD）首載于《傷寒論》，在中國(guó)被廣泛用于治療抑郁癥、發(fā)熱性疾病和失眠癥已有1000多年的歷史。
開(kāi)心散調(diào)節(jié)腸道和大腦功能的重要組成部分。開(kāi)心散治療改變了CUMS誘導(dǎo)抑郁癥小鼠腸道微生物群的相對(duì)豐度，并通過(guò)增加Allobaculum、Turicibacter、雙歧桿菌，改善了抑郁癥癥狀。
梔子厚樸湯
相關(guān)的中藥處方，如梔子厚樸湯，逆轉(zhuǎn)了CUMS誘導(dǎo)抑郁癥小鼠腸道神經(jīng)遞質(zhì)（如5-HT、多巴胺和色氨酸）的抑制。
研究報(bào)告，梔子厚樸湯的抗抑郁類(lèi)型效應(yīng)由腸道微生物群介導(dǎo)，腸道微生物群影響神經(jīng)遞質(zhì)的代謝。與未治療組相比，梔子厚樸湯治療組顯著增加了Barnesiella和Lachnospiraceae的成分，但降低了鏈球菌。
總之，這些結(jié)果表明，梔子厚樸湯通過(guò)腸腦軸調(diào)節(jié)腸道微生物群以改善抑郁癥，這影響了大腦中的相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)。此外，在用梔子厚樸湯治療后，CUMS誘導(dǎo)的齒狀回中未成熟和新生神經(jīng)元的豐度降低顯著改善，抑郁樣行為得到緩解。
潛在抗抑郁機(jī)制
甘麥大棗
甘麥大棗增加了大鼠腸道中的神經(jīng)遞質(zhì)水平，緩解了抑郁癥，這可能是由于活性成分甘草酸苷的作用。
其他
一些草藥以 5-HT 受體為主要抗抑郁機(jī)制。
如來(lái)自葛根的葛根素不僅作為 5-HT2C 和 5-HT2A 受體的拮抗劑，而且作為 5-HT1A 受體的激動(dòng)劑。
大量中藥配方以及主要生物活性成分通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群中的神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮抗抑郁作用。如下表所示：
表 中藥對(duì)抑郁癥患者化學(xué)神經(jīng)遞質(zhì)的影響
??
總之，中藥含有多種活性成分，這些成分旨在整合和調(diào)節(jié)人體內(nèi)的多個(gè)環(huán)節(jié)、水平和靶點(diǎn)，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群和神經(jīng)遞質(zhì)來(lái)實(shí)現(xiàn)抗抑郁效果。在臨床實(shí)踐中，除了用作抗抑郁藥的補(bǔ)充外，它還為與神經(jīng)遞質(zhì)紊亂相關(guān)的其他疾病提供治療。
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短 鏈 脂 肪 酸
研究發(fā)現(xiàn)，短鏈脂肪酸作為腸腦軸的遞質(zhì)，會(huì)影響抑郁癥。例如，患者體內(nèi)可產(chǎn)生短鏈脂肪酸的Alloprevotella的相對(duì)豐度增加。一些中藥配方及其活性成分可以通過(guò)改變腸道中的短鏈脂肪酸含量來(lái)誘導(dǎo)抑郁癥樣癥狀。
五味子素可以緩解抑郁小鼠腸道微生物群失衡，這與糞便短鏈脂肪酸水平的變化有關(guān)。
黃芩苷（BAI）是甘草的一種生物活性成分，通過(guò)促進(jìn)腸道中產(chǎn)短鏈脂肪酸的細(xì)菌，影響抑郁癥的發(fā)展。
梔子厚樸湯的抗抑郁類(lèi)型效應(yīng)通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群來(lái)促進(jìn)丁酸分泌而發(fā)生。
用肉蓯蓉（CTE）治療CUMS模型大鼠顯示，腸道微生物群的破壞與短鏈脂肪酸的產(chǎn)生之間存在強(qiáng)烈的相關(guān)性。
杏仁可以增加腸道微生物群的含量，如瘤胃球菌和真細(xì)菌。人參及其提取物通過(guò)改變腸道微生物群的代謝產(chǎn)物，從而影響血清短鏈脂肪酸水平和大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)，從而達(dá)到抗抑郁作用。
黃連素和淡豆豉通過(guò)調(diào)節(jié)短鏈脂肪酸達(dá)到抗抑郁作用。
總之，如下表所示，研究結(jié)果支持各種中藥制劑可以通過(guò)介導(dǎo)腸道微生物群的短鏈脂肪酸來(lái)治療抑郁癥。
中藥對(duì)抑郁癥患者短鏈脂肪酸的影響
??
目前，中醫(yī)對(duì)短鏈脂肪酸的調(diào)節(jié)更廣泛地用于治療代謝性疾病，如肥胖癥、糖尿病和高血脂，但通過(guò)中醫(yī)調(diào)節(jié)腸道微生物組治療抑郁癥的研究相對(duì)較少。因此，將中醫(yī)藥作為深入研究抑郁癥的切入點(diǎn)將有助于開(kāi)發(fā)新藥。
?
BDNF
BDNF與抑郁癥密切相關(guān)，是許多抑郁癥中醫(yī)治療的目標(biāo)，包括槲皮素、肉蓯蓉、人參和柴胡。
槲皮素
槲皮素來(lái)源于多種植物多酚，據(jù)報(bào)道可以預(yù)防焦慮，緩解抑郁，提高記憶力。
值得注意的是，槲皮素已被證明可以改變腸道微生物群。例如，槲皮素處理增加了腸道微生物多樣性以及下列菌群的相對(duì)豐度：
Glutamicibacter
Facklamia
Aerocorrus
槲皮素的抗抑郁作用是通過(guò)調(diào)節(jié)BDNF相關(guān)蛋白CPNE6和TREM1之間的平衡實(shí)現(xiàn)的。
在一項(xiàng)研究中，槲皮素能夠改善大鼠的抑郁樣行為，同時(shí)降低腸道微生物群的含量，如Verrucomichobiae和脫硫弧菌。
此外，槲皮素改善了受損的結(jié)腸組織，增強(qiáng)了海馬中BDNF的表達(dá)。
肉蓯蓉
肉蓯蓉可以改善抑郁大鼠腸道微生物群的含量，如擬桿菌的增加和瘤胃球菌的減少。此外，肉蓯蓉增加了抑郁癥患者的BDNF水平。這些發(fā)現(xiàn)支持BDNF可能影響抑郁癥的治療。
其他
據(jù)報(bào)道，其他復(fù)方中藥和中藥制劑和主要生物活性成分也通過(guò)調(diào)節(jié)BDNF實(shí)現(xiàn)抗抑郁作用，如下表所示：
表 中藥對(duì)抑郁癥患者BDNF的影響
??
臨床上，沒(méi)有藥物直接調(diào)節(jié)大腦中的BDNF，大腦中每天的BDNF含量只能通過(guò)添加一些蔬菜來(lái)維持。如果中醫(yī)能調(diào)節(jié)腸道微生物群中的BDNF，它不僅能改善抑郁癥，還能治療BDNF相關(guān)疾病。
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犬 尿 氨 酸
一些中藥配方通過(guò)影響色氨酸-犬尿氨酸代謝平衡來(lái)改善抑郁癥樣癥狀。
人參皂苷
人參和相關(guān)的中藥配方富含人參皂苷，已表明人參皂苷可改善大腸桿菌K1誘導(dǎo)的小鼠抑郁和腸道失調(diào)。此外，據(jù)報(bào)道，人參皂苷改善了腸色氨酸-犬尿氨酸代謝紊亂和血清犬尿氨酸水平，導(dǎo)致海馬犬尿氨酸含量顯著變化。
此外，人參皂苷治療抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活，以改善抑郁樣行為。
天絲飲
天絲飲是一種中藥，可以提高腸道微生物群（乳桿菌和毛螺菌科）的含量，然后調(diào)節(jié)色氨酸-犬尿氨酸途徑的代謝產(chǎn)物，以改善抑郁癥狀。因此，色氨酸-犬尿氨酸代謝可能影響腸道微生物群。
其他
據(jù)報(bào)道，其他復(fù)方中藥和中藥制劑和主要生物活性成分通過(guò)調(diào)節(jié)犬尿氨酸水平實(shí)現(xiàn)抗抑郁作用，如下表所示。
中藥治療抑郁癥對(duì)犬尿氨酸的影響
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臨床上，已發(fā)現(xiàn)氯胺酮和右旋西帕明等抗抑郁藥與犬尿氨酸密切相關(guān)，但尚未應(yīng)用直接作用于犬尿氨酸的藥物。因此，發(fā)現(xiàn)新的抗抑郁藥或輔助藥物作用于犬尿氨酸已成為一個(gè)懸而未決的問(wèn)題。
中醫(yī)藥可以通過(guò)腸道微生物組調(diào)節(jié)犬尿氨酸來(lái)改善抑郁癥狀，具有安全性高、穩(wěn)定性好的潛在優(yōu)勢(shì)。
與色氨酸-犬尿氨酸代謝相關(guān)的酶的調(diào)節(jié)，如QPRT（喹啉磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶）和IDO（吲哚胺2，3-二加氧酶），也是抑郁癥治療的理想靶點(diǎn)。因此，中藥腸道微生物群對(duì)犬尿氨酸的調(diào)節(jié)將成為抗抑郁藥物的新靶點(diǎn)。
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細(xì) 胞 因 子
越來(lái)越多的研究表明，改變腸道微生物群可以通過(guò)細(xì)胞因子調(diào)節(jié)影響抑郁癥。
一些中藥制劑通過(guò)影響血液和腸道中的細(xì)胞因子水平（如細(xì)胞因子IL-6和IL-1β）發(fā)揮抗抑郁作用，從而通過(guò)血腦屏障改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞因子，并影響腦小膠質(zhì)細(xì)胞。作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的免疫細(xì)胞之一，小膠質(zhì)細(xì)胞與一系列神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，并與神經(jīng)炎癥密切相關(guān)。
秋葵
秋葵處理增加了Barnesiella、擬桿菌和乳桿菌的相對(duì)豐度。此外，秋葵抑制toll樣受體4的表達(dá)、NF-κB的核易位、高水平的促炎細(xì)胞因子和增強(qiáng)的絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)。最終，秋葵達(dá)到了抗抑郁類(lèi)型的效果。
柴胡疏肝散
柴胡疏肝散的主要成分皂苷A和D，在CUMS模型大鼠中發(fā)揮抗抑郁作用，恢復(fù)HPA軸的平衡，并通過(guò)提高腸道和海馬促炎因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α）的水平，減少神經(jīng)炎癥。
這些研究進(jìn)一步證明，腸道微生物群可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子來(lái)影響大腦的神經(jīng)系統(tǒng)。
其他
據(jù)報(bào)道，其他復(fù)方中藥和中藥制劑和主要生物活性成分通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子發(fā)揮抗抑郁作用，如下表所示。
中藥對(duì)抑郁癥患者細(xì)胞因子的影響
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在臨床實(shí)踐中，抑郁癥患者菌群的相對(duì)豐度與免疫力密切相關(guān)，這表明特定菌株有可能影響免疫力。因此，在未來(lái)，中醫(yī)不僅可以治療抑郁癥，還可以通過(guò)腸道微生物群調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，這可能對(duì)其他神經(jīng)疾病具有良好的治療效果。
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神 經(jīng) 通 路
臨床上，有幾種方法可以通過(guò)刺激神經(jīng)通路來(lái)治療抑郁癥，如腦深部刺激（DBS）和迷走神經(jīng)刺激（VNS）。然而，這些技術(shù)存在一些并發(fā)癥，例如需要手術(shù)和術(shù)后恢復(fù)。
腸道微生物群通過(guò)迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)腦-腸軸信號(hào)。例如，長(zhǎng)雙歧桿菌NC3001通過(guò)迷走神經(jīng)緩解焦慮樣行為。檸檬酸桿菌(Citrobacter)通過(guò)調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)的活動(dòng)產(chǎn)生焦慮-抑郁樣行為。
?中藥通過(guò)調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)緩解抑郁癥
因此，影響腸道的某些類(lèi)型的中藥，如四逆散（SNS）、柴胡溫膽湯、柴胡桂枝方和桂皮方，通過(guò)調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)來(lái)影響抑郁樣行為。
柴胡溫膽湯通過(guò)調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)的活動(dòng)來(lái)影響乙酰膽堿含量的變化，從而緩解抑郁癥。
看起來(lái)，就緩解抑郁癥而言，在調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)活動(dòng)方面，使用中醫(yī)藥調(diào)理腸道微生物群，比直接使用藥物更有效；這是一個(gè)值得進(jìn)一步研究的研究方向。
?中藥通過(guò)調(diào)節(jié)脊髓損傷緩解抑郁癥
抑郁癥常伴有慢性疼痛，疼痛信號(hào)主要存在于脊髓通路；因此，脊髓在與抑郁癥相關(guān)的神經(jīng)通路中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，脊髓損傷可導(dǎo)致腸道生態(tài)紊亂；腸道菌群的重塑可能會(huì)恢復(fù)腸道功能。
在脊髓損傷中，益生菌復(fù)蘇可以改善脊髓損傷。用抗生素治療的小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的脊髓損傷。因此，中醫(yī)可以通過(guò)調(diào)節(jié)脊髓通道的活動(dòng)來(lái)調(diào)節(jié)腸道微生物群以緩解抑郁癥。
中醫(yī)作用于多種神經(jīng)通路，并在多個(gè)層面治療抑郁癥。它們不僅在抑郁癥的快速治療中發(fā)揮作用，還可以緩解與抑郁癥相關(guān)的并發(fā)癥。因此，中醫(yī)顯示出巨大的潛力。然而，中醫(yī)治療的手段五花八門(mén)，以上主要是服用各種藥劑，其他還有包括食療、針灸、太極、按摩等。
●?針灸影響腸道菌群
研究表明，針灸可以通過(guò)對(duì)胃腸動(dòng)力、分泌和免疫的調(diào)節(jié)影響腸道菌群。
研究人員通過(guò)針刺應(yīng)激性胃潰瘍模型大鼠的百會(huì)、中脘、足三里穴位，結(jié)果表明，針刺能夠有效改善應(yīng)激性胃潰瘍引發(fā)的胃黏膜損傷，可能與增加的菌群多樣性，促使紊亂的腸道菌群水平回調(diào)有關(guān)。
研究人員對(duì)實(shí)驗(yàn)組潰瘍性結(jié)腸炎的患者應(yīng)用益陽(yáng)愈潰湯結(jié)合針刺治療，對(duì)照組僅給予益陽(yáng)愈潰湯，治療后實(shí)驗(yàn)組雙歧桿菌、乳酸桿菌等優(yōu)勢(shì)菌種均高于對(duì)照組。
另外有研究人員認(rèn)為早期針刺對(duì)中風(fēng)患者的干預(yù)不僅可以促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，并可以有效降低中風(fēng)后抑郁癥的發(fā)病率，說(shuō)明中醫(yī)針灸治療與腸道菌群也有某種聯(lián)系，更有利于對(duì)腸道菌群的研究，從而拓寬抑郁癥治療的新方法和思路。
05
毒理學(xué)和副作用
很少有研究報(bào)道了中藥制劑在抑郁癥臨床治療中的毒性。
柴胡皂苷D是柴胡中的主要生物活性成分，具有抗抑郁、肝毒性、神經(jīng)毒性、溶血性和心臟毒性作用。因此，應(yīng)注意中藥配方中柴胡的用量。
黃芩苷在腸道中作為黃芩素代謝。黃芩苷在HepG2細(xì)胞中顯示出比黃芩素更高的毒性，但腸道微生物群產(chǎn)生的黃芩苷代謝產(chǎn)物的毒性低于黃芩苷本身。因此，黃芩苷生產(chǎn)工藝應(yīng)進(jìn)一步優(yōu)化，以治療抑郁癥。
開(kāi)心散導(dǎo)致白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞以及血糖水平升高，盡管所有患者在治療30天后均表現(xiàn)出正常水平。因此，口服開(kāi)心散被認(rèn)為是相對(duì)安全的。
甘麥大棗湯與治療抑郁癥的不良反應(yīng)有關(guān)，如口干、便秘、失眠和易怒。
補(bǔ)骨脂及其主要生物活性成分具有抗抑郁作用，但臨床前安全性研究揭示了未知化合物和機(jī)制對(duì)肝臟和生殖系統(tǒng)的毒性作用。
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一般來(lái)說(shuō)，中藥配方不會(huì)刺激肝臟或腎臟，也不會(huì)損害胃腸道。與西醫(yī)使用的抗抑郁藥物相比，中醫(yī)藥治療抑郁癥的副作用一般較少，不會(huì)產(chǎn)生依賴(lài)或成癮，療效穩(wěn)定，從而防止治愈后復(fù)發(fā)。
06
結(jié) 語(yǔ)
人體大多數(shù)疾病都與腸道有關(guān)，腸道菌群調(diào)節(jié)越來(lái)越被認(rèn)為是疾病的立足點(diǎn)和突破口。
從中醫(yī)的角度來(lái)看，人的各個(gè)器官并不是獨(dú)立存在的，而是相互聯(lián)系的，共同影響著全身的生理機(jī)能。中醫(yī)擅長(zhǎng)于動(dòng)態(tài)和整體上把握疾病的發(fā)生發(fā)展，這與腸道菌群反映人體健康動(dòng)態(tài)的理念不謀而合。
通過(guò)監(jiān)控腸道菌群的動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)易感疾病，并運(yùn)用其與人體自身的共生關(guān)系和個(gè)體化的生物學(xué)特征，使中醫(yī)在疾病診治中突出整體觀和辨證論治的優(yōu)勢(shì)。
抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚不確定，單胺、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)和腸道菌群被認(rèn)為參與了抑郁癥的發(fā)展。抑郁癥研究的重點(diǎn)已經(jīng)從大腦轉(zhuǎn)移到其他系統(tǒng)，微生物群-腸-腦軸可通過(guò)形成復(fù)雜的內(nèi)分泌、神經(jīng)、免疫炎癥的生物學(xué)免疫機(jī)制，在影響抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。
中藥通過(guò)非常復(fù)雜的機(jī)制調(diào)節(jié)腸道功能。雖然中藥調(diào)節(jié)腸道菌群的機(jī)制沒(méi)有完全摸透，但其顯著療效已經(jīng)受到越來(lái)越多的關(guān)注。中醫(yī)身心一體觀的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)在防治抑郁癥方面具有潛在優(yōu)勢(shì)。
中藥與腸道菌群之間抗抑郁的關(guān)系不僅僅有中藥對(duì)于腸道菌群的影響, 還有腸道菌群對(duì)中藥成分代謝和促進(jìn)吸收的作用等值得探索。
目前仍需進(jìn)行大量的研究以探尋中藥與腸道菌群之間的相互作用，這對(duì)于研究抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和抗抑郁新藥研發(fā)有深遠(yuǎn)意義。結(jié)合中醫(yī)藥理論，以腸道菌群為靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)中藥新藥研究，將為中醫(yī)藥防治抑郁癥提供新的思路和治療方案。
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