——快 訊——

日前，羅氏（Roche）宣布其靶向PD-L1抗體Tecentriq（阿替利珠單抗）皮下制劑獲得英國藥品和醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管署（MHRA）批準上市。Tecentriq皮下制劑獲批在英國用于Tecentriq靜脈制劑之前已獲批的所有適應(yīng)癥（包括某些類型的肺癌、膀胱癌、乳腺癌和肝癌）。與耗時30-60分鐘的靜脈輸注相較，Tecentriq皮下注射大約僅需7分鐘。根據(jù)羅氏的新聞稿，這次批準是Tecentriq皮下制劑首次在全球獲得監(jiān)管單位批準。該藥物于美國FDA以及歐洲藥品管理局（EMA）的審評正在進行中，美國FDA預(yù)計在今年9月15日以前完成審查。

2022年8月2日，羅氏（Roche）宣布，評估抗PD-L1抗體Tecentriq（atezolizumab）皮下制劑的3期IMscin001研究達到了其共同主要終點。該研究表明，在未接受過癌癥免疫治療的鉑類治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，與靜脈（IV）輸注相比，皮下注射Tecentriq在血液中的水平（藥代動力學(xué)）顯示出非劣效性。此外，Tecentriq皮下制劑的安全性與靜脈輸注Tecentriq一致。根據(jù)羅氏的新聞稿，皮下給藥Tecentriq可將每次注射的治療時間縮短至3-8分鐘，而標(biāo)準靜脈輸注則需要30-60分鐘。
Tecentriq皮下制劑將Tecentriq與Halozyme Therapeutics的Enhanze藥物輸送技術(shù)相結(jié)合。Enhanze藥物輸送技術(shù)基于一種專有的重組人透明質(zhì)酸酶PH20（rHuPH20），該酶可暫時降解人體內(nèi)的透明質(zhì)酸，從而使Tecentriq皮下制劑能夠迅速分散并吸收到血液中。

國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）日前發(fā)布公告，百濟神州旗下PD-1單抗替雷利珠單抗（商品名：百澤安?）皮下注射劑型的2.1類新藥申請正式申報臨床，作為改良型新藥申請，本次百濟神州將PD-1藥物延伸皮下注射新劑型引發(fā)了行業(yè)廣泛關(guān)注。

帕博利珠單抗皮下注射劑型

4月12日，中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，默沙東（MSD）已經(jīng)啟動了皮下注射抗PD-1單抗MK-3475A注射液的一項國際多中心3期臨床試驗的中國部分，針對適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療。公開資料顯示，MK-3475A由抗PD-1單抗帕博利珠單抗與透明質(zhì)酸酶組成，為皮下注射（SC）劑型。

截圖來源：中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺官網(wǎng)

公開資料顯示，MK-3475A正是帕博利珠單抗的皮下注射劑型，擬開發(fā)治療非小細胞肺癌。默沙東已經(jīng)在海外啟動一項隨機、開放標(biāo)簽3期臨床研究，比較皮下注射的MK-3475A與靜脈注射的帕博利珠單抗相比，一線治療轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌成人患者的藥代動力學(xué)（PK）和安全性。該研究旨在證明MK-3475A在PK參數(shù)方面不劣于靜脈注射的帕博利珠單抗。

老牌腫瘤領(lǐng)域領(lǐng)頭羊，羅氏一直在布局皮下注射劑型。
2022年10月9日，NMPA正式宣布批準了赫賽汀?「通用名：曲妥珠單抗注射液（皮下注射）」，聯(lián)合化療用于治療早期和轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者。2022年7 月 27 日，據(jù) CDE 官網(wǎng)顯示，羅氏帕妥珠單抗曲妥珠單抗注射液（皮下注射）在國內(nèi)的上市申請獲受理。

來自：CDE 官網(wǎng)
匯總以上信息，可以明顯看出，對于臨床應(yīng)用已久的老藥，特別是在Her2陽性乳腺癌領(lǐng)域應(yīng)用廣泛的抗Her2單抗藥物，曲妥珠單抗，帕妥珠單抗，都是經(jīng)典老藥。我們首先回顧下兩款藥物如何實現(xiàn)Her2陽性乳腺癌市場壟斷的。
——經(jīng)典老藥如何應(yīng)對后進者——

曲妥珠單抗（商品名為赫賽汀，由羅氏旗下的基因泰克公司研發(fā)）是第一種被批準的靶向HER2的乳腺癌治療藥物（1998年）。曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、利妥昔單抗并稱羅氏的三駕馬車。根據(jù)2005年的三項主要研究結(jié)果，曲妥珠單抗獲得FDA批準用于乳腺癌的治療。

HER2+乳腺癌指南推薦

上圖是根據(jù)2021版的CSCO指南和2022版的NCCN乳腺癌指南整理的HER2+乳腺癌圍手術(shù)期及晚期1線和2/多線的指南藥物推薦。

HER2+乳腺癌，一直都是羅氏的天下，最早的曲妥珠單抗，到帕妥珠單抗，曲帕雙靶加紫衫的聯(lián)合方案已經(jīng)成為晚期一線及圍手術(shù)期的治療新標(biāo)準。并不斷強調(diào)全程抗HER2管理，且正在推動獲批適應(yīng)癥為晚期二線的第二代ADC藥物 T-DM1在臨床上作為曲帕雙靶治療失敗后的方案新選擇。

但近年來，隨著第三代ADC藥物?DS-8201的上市，羅氏對于HER2+乳腺癌的壟斷地位正在被瓦解，2022版NCCN指南已經(jīng)將DS-8201的推薦級別高于T-DM1，用于：?her2陽性、復(fù)發(fā)性不可切除（局部或局部）或IV期(M1)疾病的全身治療二線方案。而T-DM1已從1類首選方案改為2a類其他推薦方案。

降價應(yīng)對，快速搶占醫(yī)保資源

新的研發(fā)產(chǎn)品的當(dāng)年售價肯定是不菲的，醫(yī)?？隙ㄒ膊豢赡芙邮芨邇r藥，這就給予經(jīng)典老藥以契機，降價應(yīng)對，快速搶占市場。

2022年3月21日，中國國家藥監(jiān)局正式受理了DS-8201的上市申請。為了應(yīng)對DS-8201國內(nèi)上市對于HER2陽性乳腺癌市場的沖擊。近日，羅氏制藥中國再次調(diào)整了赫賽萊價格。價格調(diào)整后，100mg赫賽萊價格為8340元，160mg赫賽萊價格為11,951.63元。

而這是繼今年3月份降價以后的第二次降價。上一次降價為：

• 160mg/瓶劑型由現(xiàn)行掛網(wǎng)價27632.04元降至13184.05元；

• 100mg/瓶劑型由現(xiàn)行掛網(wǎng)價19282.00元降至9200.00元。

  
  

總體價格降幅達到了56.7%。

雖然羅氏已經(jīng)在國內(nèi)獲批上市了T-DM1，有先發(fā)優(yōu)勢。但高昂的價格，導(dǎo)致市場覆蓋很少，且2022版的NCCN乳腺癌指南，DS-8201的推薦級別已經(jīng)高于T-DM1，此時，趁DS-8201還未上市，大幅降價搶奪市場，也是情理之中的選擇。但面對來勢洶洶的阿斯利康/第一三共研發(fā)的DS-8201，僅靠降價能夠穩(wěn)住陣腳呢？

差異化給藥，提升患者依從性

一味的降價，也無法完全抵擋效果更佳的產(chǎn)品的替代，而從患者端提升依從性，皮下注射劑型的優(yōu)勢就顯現(xiàn)出來了。我們看到，曲妥珠單抗已經(jīng)皮下劑型獲得上市。曲帕雙靶皮下劑型也申請了上市，這種皮下劑型，也延伸到當(dāng)下競爭激烈的免疫檢查點抑制劑市場。

——重組人透明質(zhì)酸酶技術(shù)——

單抗皮下注射制劑在自身免疫疾病領(lǐng)域的應(yīng)用要比腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用早很多，有著全球藥王之稱的修美樂，也就是全人源的阿達木單抗，采用的給藥方式就是皮下注射。在周期漫長的自免領(lǐng)域，皮下注射相較于靜脈注射，患者的依從性一定是更高的，且從直觀印象中也讓患者覺得安全性有保證。使得阿達木單抗在較短時間內(nèi)銷量遠超更早上市的僅能通過靜脈注射給藥的英夫利昔單抗，排除掉其他因素，給藥方式肯定也是起到了一定的作用。

但你也能預(yù)見到，大分子單抗藥物，在腫瘤領(lǐng)域，靜脈給藥的方式還是主流，也缺乏破壁的動力，因此，要想實現(xiàn)更加便捷的皮下注射的給藥方式，其實是很難的。在介紹皮下注射時，我們不能繞開的一個技術(shù)就是透明質(zhì)酸技術(shù)。

此領(lǐng)域的佼佼者時Halozyme，其公司的核心產(chǎn)品與技術(shù)平臺基于重組人透明質(zhì)酸酶（rHuPH20），可對皮膚等組織中的透明質(zhì)酸進行降解。在皮膚組織中，HA填充了膠原基質(zhì)內(nèi)的間質(zhì)空間，并作為一個物理屏障，阻止大量液體在皮下空間流動。而重組人透明質(zhì)酸酶（rHuPH20）可局部、暫時地降解HA，增強藥物在組織內(nèi)的分散度和滲透性，增加藥物的生物利用度，以實現(xiàn)從靜脈給藥到皮下給藥的轉(zhuǎn)換和劑量優(yōu)化，減輕疾病的治療負擔(dān)。

Halozyme還開發(fā)了ENHANZE?皮下注射技術(shù)，ENHANZE技術(shù)有助于突破皮下體積限制，促進快速高劑量、大容量皮下藥物輸送。

目前，Halozyme的合作伙伴包括領(lǐng)先的制藥和生物技術(shù)公司，如羅氏、武田制藥子公司Baxalta、輝瑞、艾伯維、禮來、百時美施貴寶、阿斯利康旗下Alexion、argenx、Horizon Therapeutics、葛蘭素史克旗下ViiV Healthcare和日本中外制藥株式會社。