肝是人體最大的實(shí)質(zhì)性器官，也是體內(nèi)最大的腺體。

肝的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

故肝不僅在糖、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、維生素、激素等物質(zhì)代謝中處于中心地位，而且還具有生物轉(zhuǎn)化（解毒）、分泌（膽汁酸）和排泄（膽紅素）等作用。

掌握

1、肝在物質(zhì)代謝中的作用

1）肝是維持血糖相對穩(wěn)定的重要器官。

肝內(nèi)可進(jìn)行多種糖代謝途徑：糖異生、肝糖原的合成與分解、糖酵解、糖的有氧氧化、磷酸戊糖途徑、果糖和半乳糖向葡萄糖的轉(zhuǎn)化、糖醛酸途徑。

維持血糖水平相對穩(wěn)定，以保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。

①肝細(xì)胞膜的葡糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2可有效轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，使肝內(nèi)葡萄糖濃度與血糖濃度一致。

②肝的葡糖激酶Km較其他同工酶大，與葡萄糖親和力低，且不被葡糖-6-磷酸抑制。

這利于肝在飽食狀態(tài)血糖濃度很高時，仍可持續(xù)地將葡萄糖磷酸化為葡糖-6-磷酸，并將其合成肝糖原貯存。

③血糖高時，葡糖-6-磷酸可氧化供能、合成糖原，還能在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變成脂肪，并以VLDL形式轉(zhuǎn)運(yùn)出肝，貯存于脂肪組織。

④肝細(xì)胞內(nèi)含有葡糖-6-磷酸酶，空腹時可直接分解葡糖-6-磷酸為葡萄糖以補(bǔ)充血糖。

⑤肝是糖異生最重要的器官。

⑥肝細(xì)胞磷酸戊糖途徑活躍，為肝的生物轉(zhuǎn)化提供足量的NADPH。

⑦肝細(xì)胞中的葡萄糖經(jīng)糖醛酸途徑生成UDP-葡糖醛酸，作為肝生物轉(zhuǎn)化結(jié)合反應(yīng)最重要的結(jié)合物質(zhì)。

2）肝在脂質(zhì)代謝中占據(jù)中心地位。

脂類的消化、吸收、合成、分解、運(yùn)輸均具有重要作用。

肝內(nèi)可進(jìn)行多種脂類代謝：脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮體的生成、膽固醇的合成與轉(zhuǎn)化、血漿脂蛋白的代謝。

①肝細(xì)胞合成并分泌膽汁酸，為脂質(zhì)（包括脂溶性維生素）的消化、吸收所必需。

②肝可有效協(xié)調(diào)脂肪酸氧化供能和酯化合成甘油三酯兩條途徑。

飽食狀態(tài)，肝將過剩的葡萄糖分解為乙酰CoA并轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅?，進(jìn)而合成甘油三酯——是內(nèi)源性甘油三酯的主要來源。

肝也可將某些氨基酸經(jīng)乙酰CoA轉(zhuǎn)變成脂肪酸和甘油三酯，還可攝取來自消化道的外源性脂肪酸，一部分β-氧化，另一部分合成甘油三酯。

內(nèi)源性甘油三酯與來自消化道的外源性和肝自身合成的膽固醇、磷脂一起組裝成VLDL入血。

饑餓狀態(tài)，脂肪動員增加，釋放的脂肪酸、甘油入肝，在肝內(nèi)，脂肪酸β-氧化產(chǎn)生乙酰CoA，部分經(jīng)TCA徹底氧化供能，其余大部分乙酰CoA合成酮體。酮體對腦和肌肉尤為重要，饑餓時酮體占大腦供能的60%~70%。

③肝在調(diào)節(jié)機(jī)體膽固醇代謝平衡上起中心作用。

肝是合成膽固醇的主要器官，也是轉(zhuǎn)化及排出膽固醇的主要器官。膽汁酸的生成是肝降解膽固醇的最重要途徑。膽道幾乎是機(jī)體排出膽固醇及其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的唯一途徑，肝幾乎是機(jī)體排出膽固醇及其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的唯一器官。

肝對膽固醇的酯化也有重要作用。肝合成的卵磷脂：膽固醇脂酰基轉(zhuǎn)移酶（LCAT），在血漿中將膽固醇轉(zhuǎn)化成膽固醇酯。

④肝是LDL降解的重要器官。HDL也主要在肝合成。肝細(xì)胞合成的apoCⅡ激活脂蛋白脂肪酶（LPL）。

⑤肝磷脂合成極活躍，尤其是卵磷脂。磷脂合成障礙影響VLDL，導(dǎo)致肝內(nèi)脂肪運(yùn)出障礙——脂肪肝

是血液中磷脂的主要來源。

3）肝內(nèi)蛋白質(zhì)合成及分解代謝均非常活躍。

l? 肝合成與分泌90%以上的血漿蛋白質(zhì)。

除γ球蛋白來自漿細(xì)胞，幾乎所有血漿蛋白均來自肝，如清蛋白、凝血因子、凝血酶原、纖維蛋白原、銅藍(lán)蛋白、載脂蛋白。肝嚴(yán)重?fù)p傷，凝血障礙。

血漿清蛋白幾乎均由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，是血漿中的主要蛋白成分。清蛋白是FFA、膽紅素的運(yùn)輸載體，在維持血漿膠體滲透壓方面也發(fā)揮重要作用。A/G=1.5~2.5肝嚴(yán)重?fù)p傷A/G降低甚至倒置。

?胚胎肝合成甲胎蛋白AFP，出生后合成受到抑制，正常人血漿很難檢出。AFP是原發(fā)性肝癌的重要腫瘤標(biāo)志物。

l? 肝內(nèi)氨基酸代謝十分活躍。

肝是體內(nèi)除支鏈氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸——骨骼?。┩獾乃邪被岽x的重要器官。催化氨基酸轉(zhuǎn)氨基、脫氨基、轉(zhuǎn)甲基、脫羧基等反應(yīng)的酶類十分豐富。肝細(xì)胞受損ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）血漿活性升高。

l? 肝有重要解毒功能

?解氨毒：經(jīng)鳥氨酸循環(huán)將有毒的氨合成尿素。氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ和鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶只存在于肝線粒體。肝是合成尿素的特異器官。肝還可將氨變?yōu)楣劝滨０贰涡阅X病。

?胺類物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化：肝內(nèi)單胺氧化酶催化清除苯丙氨酸脫羧產(chǎn)生的苯乙胺、酪胺。嚴(yán)重肝病，假性神經(jīng)遞質(zhì)——肝性腦病。

4）肝參與多種維生素和輔酶代謝。

肝合成和分泌膽汁酸，促進(jìn)脂溶性維生素A、D、E、K的吸收。

維生素A、E、K、B12主要貯存于肝，尤其是維生素A（95%）。

肝合成、分泌視黃醇結(jié)合蛋白，結(jié)合視黃醇并在血漿內(nèi)運(yùn)輸。

肝幾乎不儲存維生素D，但可合成、分泌維生素D結(jié)合蛋白。

肝將胡蘿卜素變?yōu)榫S生素A，將維生素PP變?yōu)檩o酶Ⅰ（NAD+）和輔酶Ⅱ（NADP+），將泛酸變?yōu)镃oA，將維生素B1變?yōu)榻沽姿崃虬匪兀═PP），將維生素D3變?yōu)?5-羥維生素D3。維生素K還參與肝合成凝血因子2、7、9、10。

5）肝滅活多種激素。

激素在發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用后，主要在肝中代謝轉(zhuǎn)化，從而降低或失去活性的過程稱作激素的滅活。主要通過生物轉(zhuǎn)化。

肝嚴(yán)重障礙，雌激素、醛固酮、ADH滅活不足，可出現(xiàn)男性乳房女性化、蜘蛛痣、肝掌（雌激素?cái)U(kuò)張局部小動脈）、水鈉潴留。

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2、肝的生物轉(zhuǎn)化作用

概念：一些非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，使水溶性提高，極性增強(qiáng)，易于通過膽汁和尿液排出，這一過程稱為生物轉(zhuǎn)化。

場所：肝是機(jī)體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化最重要的器官。皮膚、肺、腎也有一定作用。

意義：滅活、解毒、增加水溶性和極性。

?? 經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化，有些溶解度增加，但毒性增強(qiáng)，有些溶解度反而降低，有些活性反而升高——肝生物轉(zhuǎn)化的解毒與致毒的雙重性特點(diǎn)。因此肝生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用

特點(diǎn)：連續(xù)性、多樣性、解毒與致毒的雙重性

對象：內(nèi)源性物質(zhì)有胺類、膽紅素、激素、神經(jīng)遞質(zhì)，外源性物質(zhì)有藥物、毒物等。

過程：

Ⅰ相反應(yīng)：氧化、還原、水解

1）氧化反應(yīng)是最多見的Ⅰ相反應(yīng)。

l? 單加氧酶系是氧化異源物最重要的酶。

細(xì)胞色素P450單加氧酶系（CYP）位于肝細(xì)胞微粒體（滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）內(nèi)。單加氧酶系是一個復(fù)合物，至少是兩個組分：一種是細(xì)胞色素P450（血紅素蛋白），一種是NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶（以FAD為輔基的黃酶）。酶催化氧分子的一個氧原子加到許多脂溶性底物中形成羥化物或環(huán)氧化物，另一個氧原子則被NADPH還原成水。該酶是目前已知底物最廣泛的生物轉(zhuǎn)化酶類。對異源物進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的主要是CYP1、2和3。

黃曲霉素B1被單加氧酶氧化為環(huán)氧黃曲霉素（致原發(fā)性肝癌）

l? 單胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺類

單胺氧化酶（MAO）存在于肝細(xì)胞線粒體，屬黃素酶類，可催化脂肪族、芳香族胺類物質(zhì)脫氨基生成醛，進(jìn)而經(jīng)醛脫氫酶氧化為酸。

l? 醇脫氫酶、醛脫氫酶使乙醇最終氧化為乙酸。

肝細(xì)胞質(zhì)存在非?；钴S的以NAD+為輔酶的醇脫氫酶（ADH），催化醇類氧化為醛類，再由醛脫氫酶（ALDH）催化生成酸類。

n? 硝基還原酶、偶氮還原酶的Ⅰ相反應(yīng)的主要還原酶。

微粒體內(nèi)，以NADH、NADPH為供氫體，生成胺類。

u? 酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物轉(zhuǎn)化的主要水解酶。

分別催化脂質(zhì)、酰胺類、糖苷類中相應(yīng)化學(xué)鍵水解。

Ⅱ相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)

Ⅰ相反應(yīng)產(chǎn)物可直接排出體外，如果水溶性仍不足，則進(jìn)行Ⅱ相反應(yīng)。有些物質(zhì)也可直接進(jìn)入Ⅱ相。

結(jié)合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的化合物，或在體內(nèi)被氧化成含有上述基團(tuán)的物質(zhì)均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。

常見的結(jié)合物/基團(tuán)有葡糖醛酸（最常見）、硫酸、乙?；?、甲基、谷胱甘肽、氨基酸。

1）葡糖醛酸結(jié)合是最重要和最普遍的結(jié)合反應(yīng)。

糖醛酸途徑產(chǎn)生的UDPG可由UDPG脫氫酶催化生成尿苷二磷酸葡糖醛酸（UDPGA）。

尿苷二磷酸葡糖醛酸 (UDPGA)是葡糖醛酸基的直接供體。

葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶催化結(jié)合反應(yīng)。

化合物的羥基、氨基及羧基上形成相應(yīng)的β-D葡糖醛酸苷，使其極性增加易排出體外。

2）硫酸

肝細(xì)胞質(zhì)存在硫酸基轉(zhuǎn)移酶，以PAPS（3′-磷酸腺苷5′-磷酸硫酸）為活性硫酸供體。

3）乙酰基

乙酰CoA為乙?；闹苯庸w。

抗結(jié)核藥物異煙肼乙?；セ钚??；前奉愃幬餃缁钜彩且阴；?。

4）谷胱甘肽結(jié)合是細(xì)胞應(yīng)對親電子性異源物的重要防御反應(yīng).

谷胱甘肽S－轉(zhuǎn)移酶

5）甲基化

SAM（S-腺苷甲硫氨酸）是活性甲基的直接供體。

6）甘氨酸主要參與含羧基異源物的生物轉(zhuǎn)化。

3、膽汁酸代謝

1）膽汁可分為肝膽汁和膽囊膽汁。

膽汁由肝細(xì)胞分泌，肝細(xì)胞最初分泌的膽汁稱肝膽汁。肝膽汁進(jìn)入膽囊后成為膽囊膽汁。

膽汁的主要固體成分是膽汁酸鹽，還有無機(jī)鹽、黏蛋白、磷脂、膽固醇、膽色素等。膽汁酸鹽與脂質(zhì)消化、吸收有關(guān)；磷脂與膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)有關(guān)。膽汁既是一種消化液，也是一種排泄液。

2）膽汁酸的分類

按結(jié)構(gòu)分游離膽汁酸和結(jié)合膽汁酸，前者包括膽酸、鵝脫氧膽酸、脫氧膽酸、石膽酸四種。后者即4種游離膽汁酸的24位羧基分別與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合生成相應(yīng)的結(jié)合膽汁酸，包括甘氨膽酸、?；悄懰?、甘氨鵝脫氧膽酸、?；蛆Z脫氧膽酸。

按來源分為初級膽汁酸、次級膽汁酸。

在肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸稱初級膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及其與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合產(chǎn)物。

初級膽汁酸在腸菌作用下，第7位α羥基脫氧生成的膽汁酸成為次級膽汁酸，包括脫氧膽酸和石膽酸及其在肝中分別與甘氨酸、?；撬峤Y(jié)合產(chǎn)物。

膽汁的的膽汁酸以結(jié)合型為主（90%以上），膽汁酸均以膽汁酸鹽形式存在，簡稱膽鹽。

3)膽汁酸的主要生理功能

①促進(jìn)脂質(zhì)的消化與吸收（最重要）

②維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇的析出。

膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值≥10︰1。若＜10：1，膽固醇析出，形成膽結(jié)石。

4）膽汁酸代謝與膽汁酸的腸肝循環(huán)

l? 初級膽汁酸在肝內(nèi)以膽固醇為原料生成——體內(nèi)膽固醇的主要去路

反應(yīng)部位：微粒體、細(xì)胞質(zhì)

關(guān)鍵酶：膽固醇7-α羥化酶，受膽汁酸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)?？紒硐┌方档脱懝檀肌?/p>

高膽固醇可誘導(dǎo)7α-羥化酶的表達(dá)。糖皮質(zhì)激素、生長激素可提高酶活性。甲狀腺素可誘導(dǎo)7α-羥化酶的mRNA合成（甲亢患者血中膽固醇含量低）。

l? 次級膽汁酸在腸道由腸菌作用生成

反應(yīng)部位：回腸、結(jié)腸上段。

l? 膽汁酸的腸肝循環(huán)使有限的膽汁酸庫存循環(huán)利用，以滿足機(jī)體對膽汁酸的生理需求。

進(jìn)入腸道的各種膽汁酸約有95%以上可被腸道重吸收，其余5%石膽酸隨糞便排出。

結(jié)合型膽汁酸在回腸部位被主動重吸收，游離型膽汁酸在小腸各部及大腸被動重吸收。重吸收的膽汁酸經(jīng)門靜脈重新入肝。在肝細(xì)胞內(nèi)，游離膽汁酸被重新轉(zhuǎn)變成結(jié)合膽汁酸，與重吸收及新合成的結(jié)合膽汁酸一起重新隨膽汁入腸。膽汁酸在肝和腸之間的這種不斷循環(huán)過程稱為膽汁酸腸肝循環(huán)。

機(jī)體內(nèi)膽汁酸儲備的總量稱為膽汁酸庫（成人約3~5g）。人體每天約進(jìn)行6~12次腸肝循環(huán)。

4、膽色素的代謝

膽色素是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。

膽紅素居于膽色素代謝的中心，是人體膽汁中的主要色素，呈橙黃色。

1）膽紅素的生成——鐵卟啉類的降解產(chǎn)物

l? 膽紅素主要源于衰老紅細(xì)胞血紅蛋白中血紅素的破壞（80%）。

體內(nèi)鐵卟啉類有血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化物酶、過氧化氫酶

部位：肝、脾、骨髓單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞液中

l? 血紅素加氧酶、膽綠素還原酶

血紅素在微粒體內(nèi)經(jīng)血紅素加氧酶生成水溶性的膽綠素，后者在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)經(jīng)膽綠素還原酶催化，NADPH肝供氫生成膽紅素（疏水親脂，毒害大腦）。

膽紅素過量對人體有害，但適宜水平的膽紅素是人體含量最豐富的內(nèi)源性抗氧化劑，是血清中抗氧化活性的主要成分。

2）膽紅素的運(yùn)輸

結(jié)合血漿清蛋白而運(yùn)輸。此結(jié)合是非特異性、非共價(jià)可逆的。

意義：增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用

競爭結(jié)合劑：磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等

過多的游離膽紅素因其脂溶性易穿透細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，尤其是富含脂質(zhì)的腦部基底核的神經(jīng)細(xì)胞，干擾腦的正常功能，稱為膽紅素腦病或核黃疸。

血漿清蛋白與膽紅素的結(jié)合僅起到暫時性的解毒作用，其根本性的解毒依賴肝與葡糖醛酸結(jié)合的生物轉(zhuǎn)化作用。

未經(jīng)肝結(jié)合轉(zhuǎn)化的，在血漿中與清蛋白結(jié)合運(yùn)輸?shù)哪懠t素稱為未結(jié)合膽紅素（血膽紅素/游離膽紅素）。未結(jié)合膽紅素因分子內(nèi)氫鍵存在.不能直接與重氮試劑反應(yīng)，只有在加入乙醇或尿素等破壞氫鍵后才能與重氮試劑反應(yīng)，生成紫紅色偶氮化合物。

3）膽紅素在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素并泌入膽小管。

攝取：膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜表面進(jìn)入肝細(xì)胞。

轉(zhuǎn)運(yùn)：膽紅素與肝細(xì)胞質(zhì)的細(xì)胞質(zhì)Y蛋白（主要）和細(xì)胞質(zhì)Z蛋白兩種配體蛋白結(jié)合（1：1）。配體蛋白是膽紅素在肝細(xì)胞質(zhì)的主要載體。結(jié)合后運(yùn)送至滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。

轉(zhuǎn)化：膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合葡糖醛酸生成水溶性結(jié)合膽紅素。

在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶催化下，由UDPGA提供葡糖醛酸基，膽紅素分子與葡糖醛酸以酯鍵結(jié)合，生成葡糖醛酸膽紅素。每分子膽紅素至多結(jié)合2分子葡糖醛酸。主要生成膽紅素葡糖醛酸二酯和少量膽紅素葡糖醛酸一酯，尚有少量膽紅素與硫酸結(jié)合生成硫酸酯。

膽紅素與葡糖醛酸的結(jié)合是肝臟對有毒性膽紅素一種根本性的生物轉(zhuǎn)化解毒方式。

在肝與葡糖醛酸結(jié)合轉(zhuǎn)化的膽紅素稱為結(jié)合膽紅素（肝膽紅素）。與葡糖醛酸結(jié)合的膽紅素分子內(nèi)不再有氫鍵，可以迅速直接地與重氮試劑反應(yīng)。

排泄：結(jié)合膽紅素水溶性強(qiáng)，被肝細(xì)胞分泌入膽管系統(tǒng)，隨膽汁排入小腸——是肝臟代謝膽紅素的限速步驟、薄弱階段。

?? 苯巴比妥類可誘導(dǎo)UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶。

?? 多耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2）是肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。

轉(zhuǎn)歸：膽紅素在腸道內(nèi)轉(zhuǎn)化為膽素原和膽素。

膽素呈黃褐色，是糞便的主要顏色。

膽素原的腸肝循環(huán)：腸道中有少量的膽素原被腸黏膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分（90%）再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。

小部分入體循環(huán)經(jīng)腎小球?yàn)V過隨尿排出，稱尿膽素原。后者氧化為尿膽素（尿的主要顏色）。

?? 臨床的三膽：尿膽素原、尿膽素、尿膽紅素是黃疸類型鑒別的常用指標(biāo)。正常人尿中檢測不到尿膽紅素。

5、一些重要概念

正常人血清膽紅素甚微，大多數(shù)是未結(jié)合膽紅素。

高膽紅素血癥：血漿膽紅素含量超過17.1umol/L（10mg/L）。

黃疸：一種體征，過量的膽紅素擴(kuò)散入組織造成黃染現(xiàn)象。皮膚、鞏膜、指甲床下、上顎多見。分為溶血性黃疸、肝細(xì)胞性黃疸、阻塞性黃疸

顯性黃疸：血漿膽紅素濃度超過34.2umol/L(20mg/L)時，肉眼可見皮膚、黏膜及鞏膜等黃染。

隱性黃疸：血漿膽紅素在17.1~34.2μmol/L(10～20mg/L)之間時，肉眼觀察不到皮膚與鞏膜等黃染現(xiàn)象。

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