摘要：

在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)化的人類(lèi)細(xì)胞經(jīng)歷了一系列可預(yù)測(cè)的、連續(xù)的基因變化，從而導(dǎo)致癌前病變。阻止這些變化可以在癌癥發(fā)生之前進(jìn)行干預(yù)。

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最近發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)期刊《Nature》的一篇題為“Deterministic evolution and stringent selection during preneoplasia”的文章基于科學(xué)家們近兩年的實(shí)驗(yàn)研究，追蹤了與癌前細(xì)胞變化相關(guān)的遺傳變化模式。

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斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，在被確定為惡性腫瘤前幾年，癌細(xì)胞以可預(yù)測(cè)和連續(xù)的方式積累了一系列特定的遺傳變化。這些變化中的許多影響控制細(xì)胞分裂、結(jié)構(gòu)和內(nèi)部信息傳遞的通路——使細(xì)胞在任何可見(jiàn)跡象或癥狀出現(xiàn)之前很久就準(zhǔn)備壞掉。這項(xiàng)研究是迄今為止第一次詳盡地觀察人類(lèi)癌癥最早階段的自然演變，從具有單一癌癥引發(fā)突變的細(xì)胞開(kāi)始，到一組攜帶一系列遺傳異常的后代。

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研究人員表示，確定與未來(lái)癌癥發(fā)展相關(guān)的第一步，不僅可以促進(jìn)早期的檢測(cè)的準(zhǔn)確性，而且還可以提前進(jìn)行阻止疾病發(fā)展的新型干預(yù)措施。

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這項(xiàng)研究基于實(shí)驗(yàn)室以前的工作基礎(chǔ)上。對(duì)已建立的腫瘤的研究表明，早期的基因組改變似乎決定了以后會(huì)發(fā)生什么，而且許多這些改變似乎發(fā)生在腫瘤形成之前。那么，在最初階段會(huì)發(fā)生什么？癌細(xì)胞是如何進(jìn)化的？這條進(jìn)化路徑是可重復(fù)的嗎？如果從一組給定的條件開(kāi)始，會(huì)在每個(gè)情況下得到相同的結(jié)果嗎?

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為此，研究人員研究了被稱為胃類(lèi)器官的微小的三維人類(lèi)胃細(xì)胞團(tuán)塊。在研究開(kāi)始時(shí)，研究人員通過(guò)禁用一種稱為p53的關(guān)鍵癌癥相關(guān)蛋白質(zhì)的產(chǎn)生來(lái)推動(dòng)細(xì)胞向癌癥發(fā)展，該蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂的時(shí)間和頻率。已知p53突變是許多人類(lèi)癌癥中的早期事件，并且它們觸發(fā)額外遺傳變化的積累，包括突變和拷貝數(shù)改變-其中基因組的重復(fù)區(qū)域在細(xì)胞分裂期間丟失或獲得。

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在隨后兩年時(shí)間里，研究人員每?jī)芍?，將分裂?xì)胞中發(fā)生的基因變化編入目錄。在分析這些數(shù)據(jù)時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)，盡管變化是隨機(jī)發(fā)生的，但是那些賦予宿主細(xì)胞更大適應(yīng)性的細(xì)胞在類(lèi)器官中比其他細(xì)胞具有進(jìn)化優(yōu)勢(shì)。隨著細(xì)胞繼續(xù)分裂，突變和競(jìng)爭(zhēng)的循環(huán)重復(fù)了許多次，研究人員看到了一些共同的主題。

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基因組的某些區(qū)域在p53最初失活后很早就一直丟失。這在來(lái)自使用相同供體和跨供體的獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的細(xì)胞中反復(fù)觀察到。這表明這些變化是細(xì)胞內(nèi)在的，它們與腫瘤演變緊密相連。同時(shí)，這些細(xì)胞和類(lèi)器官在顯微鏡下看起來(lái)大多正常。他們還沒(méi)有發(fā)展成癌癥。

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研究人員發(fā)現(xiàn)，這些早期的變化通常發(fā)生在控制細(xì)胞分裂時(shí)間和頻率的生物通路中，這些通路干擾細(xì)胞復(fù)雜的內(nèi)部信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，協(xié)調(diào)保持細(xì)胞平穩(wěn)運(yùn)行所必需的數(shù)千個(gè)步驟，或者控制細(xì)胞結(jié)構(gòu)和極性——它知道什么是“上”和“下”的能力，并將自己與相鄰細(xì)胞相對(duì)應(yīng)，形成功能性組織。

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隨后研究人員觀察到，類(lèi)似的模式在來(lái)自不同捐獻(xiàn)者的細(xì)胞中反復(fù)出現(xiàn)。這些細(xì)胞追蹤經(jīng)過(guò)實(shí)踐檢驗(yàn)的路徑，隨著每一個(gè)新的基因變化而獲得動(dòng)力。其中一些變化反映了先前在胃癌和 Barrett（由結(jié)腸和胃的細(xì)胞產(chǎn)生的一種癌前病變）食管中觀察到的突變。

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基于以上結(jié)果，研究人員想用其他組織類(lèi)型和啟動(dòng)突變來(lái)重復(fù)這項(xiàng)研究，以便了解在不同器官中發(fā)生的早期遺傳事件。