注：本文不構(gòu)成任何投資意見(jiàn)和建議，以官方/公司公告為準(zhǔn)；本文僅作醫(yī)療健康相關(guān)藥物介紹，非治療方案推薦（若涉及），不代表耀海生物立場(chǎng)。任何文章轉(zhuǎn)載需得到授權(quán)。

背景

菌菌最近因?yàn)殚L(zhǎng)時(shí)間的屏幕工作，眼睛感覺(jué)干澀、酸痛，于是去醫(yī)院檢查，確診為干眼癥。醫(yī)生提醒菌菌愛(ài)護(hù)眼睛，否則干眼癥、角膜炎、結(jié)膜炎此類(lèi)眼表疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥可影響角膜的透明度，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致視力下降并致盲（即角膜盲），到時(shí)候涉及角膜移植手術(shù)就相對(duì)麻煩啦。因?yàn)槭中g(shù)費(fèi)用高、角膜供體的來(lái)源困難，易發(fā)生免疫排斥反應(yīng)等問(wèn)題使得角膜移植術(shù)不能很好地滿足市場(chǎng)需求。問(wèn)診過(guò)程中，醫(yī)生得知菌菌是生物醫(yī)藥行業(yè)從事人員，據(jù)說(shuō)現(xiàn)在有一款在研的創(chuàng)新產(chǎn)品---基因工程生產(chǎn)的重組Ⅲ型人膠原蛋白生物合成角膜，可以在不需要免疫抑制藥物的前提下，為患者提供清晰的并長(zhǎng)期穩(wěn)定的角膜，幫助解決包括中國(guó)在內(nèi)的世界上許多國(guó)家和地區(qū)供體人角膜短缺的問(wèn)題。

當(dāng)時(shí)菌菌小小的腦袋裝滿了大大的疑問(wèn)，菌菌印象中重組Ⅲ型膠原蛋白常見(jiàn)于醫(yī)美產(chǎn)品，怎么會(huì)應(yīng)用于眼科呢？為了解決心中的疑惑，菌菌整理了膠原蛋白的分類(lèi)、Ⅲ型膠原蛋白的定義、來(lái)源、作用與適應(yīng)癥。作為科普達(dá)人，菌菌也希望以下知識(shí)的分享能夠引起大家的關(guān)注，給大家的生活帶來(lái)一點(diǎn)小提示，使大家在面對(duì)相關(guān)疾病時(shí)防患于未然。

膠原蛋白的分類(lèi)

膠原蛋白（collagen）是一類(lèi)生物高分子蛋白的總稱(chēng)，它是動(dòng)物結(jié)締組織的主要成分之一，也是哺乳動(dòng)物體內(nèi)含量最多、分布最廣的功能性蛋白，占總蛋白質(zhì)含量的25%～30%。目前，研究者共發(fā)現(xiàn) 19種不同類(lèi)型的膠原（I 型 ~XXI 型）。人體所含的膠原蛋白有28種之多，占比最多研究最透徹的為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型膠原蛋白。膠原主要以I、III型膠原纖維的形式存在，作用在真皮層，維持著皮膚的正常組織結(jié)構(gòu)，不同膠原蛋白的主要區(qū)別如下：

在正常皮膚組織中，Ⅰ型膠原主要分布在皮膚，肌臟和韌帶中；

Ⅱ型膠原的分布局限于透明軟骨、推骨髓髓核以及玻璃體中；

Ⅲ型膠原廣泛分布于伸展性較大的組織中，如結(jié)締組織、血管壁及胎盤(pán)等處。

Ⅰ型就像我們房子的框架，纖維直徑粗大，排列緊密，呈致密的條束狀，縱橫交錯(cuò)，排列紊亂，是構(gòu)成皮膚的主體；Ⅲ型就像里面的軟裝，呈疏網(wǎng)狀散布于Ⅰ型膠原周?chē)鸬街谓M織和締結(jié)組織的作用。

什么是Ⅲ型膠原蛋白？

接下來(lái)，菌菌詳細(xì)介紹一下Ⅲ型膠原蛋白。Ⅲ型膠原蛋白是人體眾多膠原蛋白種類(lèi)之一，它是同三聚體或由三個(gè)相同的肽鏈（單體）組成的蛋白質(zhì)，每個(gè)肽鏈稱(chēng)為Ⅲ型膠原蛋白的α1鏈。單體在形式上被稱(chēng)為Ⅲ型膠原、α-1鏈。Ⅲ型膠原蛋白擁有典型的活性三螺旋結(jié)構(gòu)，因此它具有生物學(xué)活性的基礎(chǔ)，也具備了高拉伸強(qiáng)度、生物降解性能、水溶性高等特性。

嬰兒時(shí)期Ⅲ型膠原蛋白約占60％，但是隨年齡增長(zhǎng)，皮膚中Ⅰ型和Ⅲ型的比例發(fā)生變化，Ⅲ型膠原蛋白占比會(huì)不斷減少，到了成人，Ⅰ型膠原蛋白約占80%，Ⅲ型只占20%左右。而Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白的這種不平衡，也是導(dǎo)致各種皮膚問(wèn)題的內(nèi)源所在[1]。

為什么Ⅲ型越來(lái)越少？

這是因?yàn)槟z原蛋白主要由成纖維細(xì)胞合成，但成人自身真皮的成纖維細(xì)胞只能合成Ⅰ型膠原蛋白，無(wú)法合成Ⅲ型膠原蛋白。皮膚中的Ⅲ型膠原蛋白只能依靠骨髓來(lái)源的成纖維細(xì)胞合成，來(lái)源十分有限。但是，Ⅲ型膠原蛋白除了維持皮膚彈性外，還具有保護(hù)血管神經(jīng)，調(diào)節(jié)Ⅰ型膠原蛋白再生，促進(jìn)傷口愈合，減輕皮膚炎癥，組成器官結(jié)構(gòu)等多種重要作用，因此補(bǔ)充Ⅲ型膠原蛋白的重要性也就顯而易見(jiàn)了。

重組Ⅲ型膠原蛋白的來(lái)源

既然成年之后，我們?nèi)梭w無(wú)法再生成Ⅲ型膠原蛋白，那么應(yīng)該如何補(bǔ)充到流失的膠原蛋白呢？膠原蛋白的提取來(lái)源主要分為動(dòng)物源和基因重組。很長(zhǎng)一段時(shí)間，市面上的膠原蛋白都是從動(dòng)物（比如魚(yú)、豬、牛等）身上提取的，主要以Ⅰ型膠原蛋白為主，這些膠原蛋白與我們?nèi)梭w有著本質(zhì)上的區(qū)別，同時(shí)在安全性上也存在著危險(xiǎn)。但隨著科學(xué)的發(fā)展，科學(xué)家們解析了Ⅲ型膠原蛋白的結(jié)構(gòu)，并采用了重組DNA的生物工程技術(shù)，結(jié)合功能蛋白領(lǐng)域的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析以及優(yōu)化技術(shù)，利用體外合成的方式獲得100%人源化的Ⅲ型膠原蛋白。這種Ⅲ型膠原蛋白和我們皮膚自身的Ⅲ型膠原蛋白，氨基酸序列100%一致，因此可以被皮膚真正認(rèn)可，并吸收。按提取來(lái)源劃分，膠原蛋白主要經(jīng)歷4代發(fā)展歷程。

第I代是動(dòng)物源膠原蛋白，又叫活性膠原蛋白，是從牛、豬等動(dòng)物組織中提取的生物高分子。與人體膠原相似度在80%以上，但存在一定的病毒風(fēng)險(xiǎn)和致敏性，免疫排異反應(yīng)高，且水溶性差，需要冷藏保存等特點(diǎn)。代表產(chǎn)品有創(chuàng)爾生物的創(chuàng)?？岛蛣?chuàng)爾美。

第II代是深海源膠原蛋白，此時(shí)提取的膠原蛋白低純度、低活性，具有生物安全隱患，容易產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)和致敏性反應(yīng)。

第III代是類(lèi)人源膠原蛋白，又叫可溶性膠原，來(lái)源于大腸桿菌原核發(fā)酵。與人體膠原相似度在90%以上，病毒風(fēng)險(xiǎn)低，致敏性中，免疫排斥反應(yīng)低，水溶性好，可常溫保存。但生物活性偏低，遺傳穩(wěn)定性低，也存在細(xì)胞內(nèi)毒素風(fēng)險(xiǎn)。代表產(chǎn)品有巨子生物的可復(fù)美、可麗金。

第IV代重組人源化Ⅲ型膠原蛋白，來(lái)源于酵母菌真核發(fā)酵重組，其氨基酸序列100％與人體Ⅲ型膠原蛋白功能區(qū)匹配，容易形成三螺旋結(jié)構(gòu)，無(wú)病毒風(fēng)險(xiǎn)和免疫排異反應(yīng)，致敏性低，水溶性好，可以常溫保存。代表產(chǎn)品有暨源生物的思美潤(rùn)[2]。

重組人源Ⅲ型膠原蛋白是通過(guò)生物工程技術(shù)將人體膠原蛋白的MRNA逆轉(zhuǎn)錄成CDNA，經(jīng)酶切后的一段基因進(jìn)行重組，經(jīng)過(guò)高密度發(fā)酵、分離、復(fù)性、純化工藝生產(chǎn)的一種高分子生物蛋白。重組人源Ⅲ型膠原蛋白優(yōu)化選擇了人體膠原蛋白中富含親水性和保水性的氨基酸的氨基酸區(qū)段，保持活性膠原蛋白獨(dú)特的三螺旋分子結(jié)構(gòu)，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，強(qiáng)勁鎖住水分，極大提高膠原蛋白的生物學(xué)特性，更加易于人體細(xì)胞吸收，也滿足了人們對(duì)膠原蛋白補(bǔ)充的需求。

重組Ⅲ型膠原蛋白的作用與適應(yīng)癥。

Ⅲ型膠原蛋白是撐起表皮的關(guān)鍵，也是肌膚塌陷的第一步，是負(fù)責(zé)細(xì)胞嫩彈的“發(fā)電站”。除了維持皮膚彈性，它還具有保護(hù)血管神經(jīng)，改善細(xì)胞微環(huán)境，促進(jìn)傷口愈合，減輕皮膚炎癥等重要作用，堪稱(chēng)“細(xì)胞管家”。重組Ⅲ型膠原蛋白具有高于人體Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的細(xì)胞粘附性，形成了網(wǎng)狀纖維結(jié)構(gòu)，具有良好的修復(fù)特性，能快速填補(bǔ)受損的角質(zhì)屏障、防止水分營(yíng)養(yǎng)的流失和保證皮膚新陳代謝正常等，同時(shí)預(yù)計(jì)在血管內(nèi)皮、子宮內(nèi)膜、創(chuàng)面、口腔黏膜修復(fù)及骨科、眼科、輔助生殖等領(lǐng)域具有更廣闊的臨床應(yīng)用[3]。涉及的適應(yīng)癥包括角膜盲、絕經(jīng)期泌尿生殖綜合癥[4]、面部痤瘡凹陷性瘢痕等。

其中，值得注意的是角膜盲是世界三大致盲眼病之一，我國(guó)約有500萬(wàn)名，占眼科致盲眼疾病的第二位，角膜移植手術(shù)是角膜盲的唯一治療方法，但角膜供體嚴(yán)重不足，而我國(guó)每年角膜移植的數(shù)量?jī)H為5000例左右。由于技術(shù)壁壘較高，現(xiàn)階段在全球市場(chǎng)中，人工角膜量產(chǎn)企業(yè)數(shù)量少，產(chǎn)品價(jià)格高，因此我國(guó)角膜盲患者接受手術(shù)比例低，未來(lái)人工角膜市場(chǎng)空間廣闊[5]。

伴隨著合成生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，以重組Ⅲ型人膠原蛋白材料制成的生物合成角膜可以治療與角膜盲相關(guān)的視力缺陷，解決捐獻(xiàn)角膜嚴(yán)重不足的問(wèn)題。相關(guān)資訊報(bào)道，典晶生物通過(guò)合成生物學(xué)技術(shù)表達(dá)具有三股螺旋結(jié)構(gòu)的全長(zhǎng)Ⅲ型人膠原蛋白，并掌握了規(guī)?；a(chǎn)工藝。目前已啟動(dòng)了全球第一個(gè)生物合成角膜EB-301三類(lèi)醫(yī)療器械注冊(cè)臨床試驗(yàn)[6]。

小結(jié)

隨著重組Ⅲ型膠原蛋白人工合成角膜臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，未來(lái)能在一定程度上緩解角膜供體匱乏的困境。除生物合成角膜外，具有三股螺旋結(jié)構(gòu)的重組Ⅲ型人膠原蛋白還在其它組織再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景。耀?；诖竽c桿菌、酵母微生物表達(dá)平臺(tái)和豐富的重組蛋白服務(wù)經(jīng)驗(yàn)，可為多種類(lèi)型重組蛋白提供CDMO一站式服務(wù),旨在助力重組膠原蛋白藥物的商業(yè)化進(jìn)程！詳情業(yè)務(wù)可見(jiàn)業(yè)務(wù)介紹 | 耀海生物重組蛋白CRDMO一站式服務(wù)[7]。

參考文獻(xiàn)：

[1]李濱, 趙健烽, 馮麗萍,等. 重組膠原蛋白在表皮修復(fù)中的作用機(jī)理研究[J]. 生物學(xué)通報(bào), 2022(002):057.[2]https://www.zhihu.com/question/539572637/answer/2544014477?utm_campaign=shareopn&utm_content=group3_Answer&utm_medium=social&utm_oi=1102614427509010432&utm_psn=1616386157868138496&utm_source=wechat_session.[3]唐云平, 鄭強(qiáng), 胡斌,等. 重組膠原蛋白制備及其應(yīng)用研究進(jìn)展[J]. 食品工業(yè)科技, 2016, 37(18):3.[4]董曉靜, 郭雪桃, 游爽,等. 重組Ⅲ型人源化膠原蛋白陰道凝膠治療陰道干澀臨床研究[J]. 中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志, 2022(038-006).[5]https://xueqiu.com/1837309394/243205033.[6]https://mp.weixin.qq.com/s/wmiApGxtXydYWAn4rvZHwA.[7]https://mp.weixin.qq.com/s/EaApc1SW1rj5xQd3sC0X9A.
耀海生物服務(wù)覆蓋 “重組蛋白/疫苗，質(zhì)粒/mRNA、納米抗體”等領(lǐng)域pre-IND至臨床Ⅲ期樣品制備及商業(yè)化生產(chǎn)服務(wù)，致力于打造CRO/CDMO/MAH全方位，定制化一站式服務(wù)平臺(tái)。擁有20000平符合GMP要求車(chē)間，3000平研發(fā)中心，針對(duì)客戶需求提供50L-2000L定制化服務(wù)。相關(guān)資訊請(qǐng)聯(lián)系官方客服耀菌君聯(lián)系：13380332910（微信同號(hào)）