LEAP-001、LEAP-002、LEAP-003、LEAP-006、LEAP-007、LEAP-008、LEAP-010、LEAP-011、LEAP-017研究皆失利。

——快 訊——

默沙東的帕博利珠單抗聯(lián)合衛(wèi)材的侖伐替尼的“可樂(lè)組合”接連遭受III期臨床研究的失利。

2023年12月8日，默沙東宣布，評(píng)估Keytruda（帕博利珠單抗）聯(lián)合Lenvima（侖伐替尼）一線治療晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者療效的III期LEAP-001研究未達(dá)到總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的雙重主要終點(diǎn)。

2023年9月22日，LEAP-006（

旨在評(píng)價(jià)帕博利珠單抗+侖伐替尼+化療 vs. 帕博利珠單抗+化療（標(biāo)準(zhǔn)療法）一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的療效與安全性

）和LEAP-008（

旨在評(píng)價(jià)Keytruda+侖伐替尼+化療 vs. Keytruda+化療（標(biāo)準(zhǔn)療法）在PD-(L)1+化療治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中的療效與安全性

）研究的最新進(jìn)展。遺憾的是，這兩項(xiàng)研究均沒(méi)有達(dá)到總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）雙主要終點(diǎn)，也意味著這兩項(xiàng)III期臨床研究的失敗。

2023年4月7日，默沙東/衛(wèi)材宣布，Keytruda（帕博利珠單抗）聯(lián)合Lenvima（侖伐替尼）兩項(xiàng)III期研究未達(dá)主要終點(diǎn)，首先是一線治療成人不可切除或轉(zhuǎn)移性晚期黑色素瘤的III期LEAP-003研究未達(dá)總生存期（OS）的共同主要終點(diǎn)之一；此外，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療微衛(wèi)星穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)正常（MSS/pMMR）不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的III期LEAP-017研究也未達(dá)OS的主要終點(diǎn)。

而在2022年8月3日，MSD和Eisai宣布，MSD的帕博利珠單抗與Eisai的侖伐替尼聯(lián)合方案對(duì)比侖伐替尼單藥方案用于不可切除肝細(xì)胞癌的III期研究，LEAP-002，雖然接受帕博利珠單抗加侖伐替尼與侖伐替尼單藥治療的患者的OS和PFS有改善的趨勢(shì)；然而，這些結(jié)果不符合預(yù)先規(guī)定的統(tǒng)計(jì)計(jì)劃的統(tǒng)計(jì)顯著性。即未達(dá)到總生存率（OS）和無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）的雙重主要終點(diǎn)。

LEAP-002中LENVIMA單藥治療組的中位OS比先前報(bào)道的uHCC中評(píng)估LENVIMA單藥治療的臨床試驗(yàn)中觀察到的更長(zhǎng)。KEYTRUDA plus LENVIMA的安全性曲線與之前報(bào)告的組合數(shù)據(jù)一致。默克和Eisai計(jì)劃在即將召開(kāi)的醫(yī)學(xué)會(huì)議上介紹這些數(shù)據(jù)。

?——“可樂(lè)”組合的適應(yīng)癥探索——

默沙東則依托于本身已經(jīng)獲得全球藥王之稱(chēng)的K藥，聯(lián)合侖伐替尼，進(jìn)行靶免聯(lián)合適應(yīng)癥的探索。

??

正在進(jìn)行的LEAP項(xiàng)目

LEAP-007研究失利

2021 ESMO免疫腫瘤學(xué)大會(huì)公布了III期非小細(xì)胞領(lǐng)域的LEAP-007的研究結(jié)果，OS為陰性結(jié)果, 帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼不如聯(lián)合安慰劑, 提示這種方案在一線使用應(yīng)慎重(ESMO IO 2021#120O)。

LEAP-011研究失利

2022年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤大會(huì)（ASCO GU）上，LEAP-011研究公布了結(jié)果，對(duì)于不適合鉑類(lèi)化療的晚期尿路上皮癌患者，“可樂(lè)組合”相較于帕博利珠單抗沒(méi)有顯著提高無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），研究未達(dá)到主要終點(diǎn)。（注釋?zhuān)?/p>

LEAP-011是一項(xiàng)多中心、全球III 期隨機(jī)雙盲研究，旨在評(píng)估一線帕博利珠單抗+侖伐替尼對(duì)比帕博利珠單抗+安慰劑在不適合順鉑且PD-L1陽(yáng)性或不適合鉑類(lèi)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者中的療效。

）

LEAP-011 研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果 由上圖可以看出，mPFS和mOS都沒(méi)有顯著優(yōu)勢(shì)，而通過(guò)文章解讀，毒副反應(yīng)明顯升高，只有ORR具有相對(duì)優(yōu)勢(shì)，研究以失敗告終。 關(guān)鍵一點(diǎn)，Ib/II 期 KEYNOTE-146 研究顯示，帕博利珠單抗+侖伐替尼在晚期UC中顯示出較好的抗腫瘤活性和可接受的安全性。全球多中心的III期LEAP-011卻失敗了。 LEAP-010研究是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、III期臨床試驗(yàn)(ClinicalTrials.gov, NCT04199104)，用以評(píng)估K藥聯(lián)合侖伐替尼與K藥單藥治療作為腫瘤表達(dá)PD-L1的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HNSCC患者的一線治療效果。該研究招募了大約511名患者，他們以1:1的比例隨機(jī)接受治療“可樂(lè)組合”或K藥+安慰劑。據(jù)悉，獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)在11個(gè)月內(nèi)進(jìn)行了兩次計(jì)劃中的中期分析。在第一次分析中，與K藥+安慰劑相比，“可樂(lè)組合”在PFS和ORR方面顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善。但在第二次分析中，與K藥+安慰劑相比，“可樂(lè)組合”并未顯示出OS的改善，默克和衛(wèi)材評(píng)估了該研究達(dá)到協(xié)議規(guī)定的OS統(tǒng)計(jì)顯著性閾值的可能性較低。因此，兩家公司決定終止這項(xiàng)研究，并正在通知研究者這一決定。 帶來(lái)了很多啟發(fā)，首要一點(diǎn)就是當(dāng)前的腫瘤患者的臨床試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)還是OS，近年來(lái)隨著腫瘤免疫治療時(shí)代的開(kāi)啟和資本的助推，很多試驗(yàn)基于II期ORR的獲益的單臂研究即可獲得適應(yīng)癥的獲批，但是多項(xiàng)上市后的III期確證研究紛紛失敗，由此對(duì)于這份火熱撲了第一盆冷水。第二盆冷水就是更為誅心的短期的縮瘤帶不來(lái)患者的長(zhǎng)期生存獲益?；诖?，在ORR提高方面顯著優(yōu)勢(shì)的“可樂(lè)組合”的首次III期試驗(yàn)OS的陰性結(jié)果，對(duì)于正在進(jìn)行中的其他各項(xiàng)免疫藥物為基石的試驗(yàn)都提出了新的挑戰(zhàn)。也為L(zhǎng)EAP項(xiàng)目中正在進(jìn)行的其他試驗(yàn)產(chǎn)生了一絲陰云。 另外, 我聯(lián)想到默克的PD-L1/TGFβ雙抗的接連敗北，II期數(shù)據(jù)非常亮眼，III期結(jié)果陰性。兩者有相似之處，

PD-L1和TGFβ都在腫瘤微環(huán)境中高度表達(dá)，侖伐替尼是多靶點(diǎn)抑制劑，有效抑制VEGF和FGFR受體，兩者的縮瘤效果一定是明顯的，但人體是精妙的，過(guò)渡性壓制這些細(xì)胞因子和受體，會(huì)否導(dǎo)致補(bǔ)償機(jī)制的發(fā)生，在腫瘤患者長(zhǎng)期生存上顯示不出優(yōu)異的結(jié)果？

帶著這樣的疑問(wèn)，我們?cè)賮?lái)回顧下默克的PD-L1/TGFβ雙抗。

——PD-L1/TGFβ雙抗——

M7824的結(jié)構(gòu)和機(jī)制圖

2021年 8月23日，默克宣布，根據(jù)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)（IDMC）進(jìn)行的一次數(shù)據(jù)審查，默克決定終止II期INTR@PID BTC 055研究。該研究旨在評(píng)估bintrafusp alfa（M7824）聯(lián)合吉西他濱（gemcitabine）+順鉑一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌（BTC）患者。 2021年3月16日），德國(guó)默克宣布其PD-L1/TGF-β雙抗M7824（bintrafusp alfa）二線治療膽管癌Ⅱ期臨床NTR@PID BTC047中未達(dá)到主要終點(diǎn)，宣告失敗。

雙抗賽道冰火兩重天，究竟誰(shuí)是PD-1/L1的絕佳搭檔靶點(diǎn)？

一文中有提到過(guò)相應(yīng)的靶點(diǎn)搭配，從原理上講，TGF-β是一種腫瘤晚期表達(dá)提升的促腫瘤因子，通過(guò)誘導(dǎo)免疫逃逸，促血管生成，誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生，浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。同時(shí)靶向PD-L1和TGF-β，理論上可以更好的靶向癌細(xì)胞，避免免疫逃逸，最終增加腫瘤治療的有效率。從早期的試驗(yàn)數(shù)據(jù)中也驗(yàn)證了優(yōu)勢(shì)，都能讓M7824在肺癌領(lǐng)域與K藥進(jìn)行頭對(duì)頭的大III期試驗(yàn)，但很可惜，在OS等長(zhǎng)效數(shù)據(jù)上落敗了?？赡軆?yōu)越的縮瘤效果并非能轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期生存獲益，這也是為何9成以上的新藥都敗于III期試驗(yàn)。 LEAP-011研究結(jié)果，毒副反應(yīng)太高了，單獨(dú)的高ORR，并不足以支撐其在圍手術(shù)期進(jìn)行探索，未來(lái)怎樣布局和推廣，著實(shí)也是令人頭疼。創(chuàng)新藥果然如同跟上帝擲色子，結(jié)果未出，一切不可預(yù)估。但規(guī)律可循，機(jī)制如若不行，盲開(kāi)會(huì)加大風(fēng)險(xiǎn)。