結(jié)直腸癌（CRC）是我國常見的惡性腫瘤之一，其患病人數(shù)位列惡性腫瘤第三位。盡管針對其他癌癥的新靶向藥物取得了成功，但結(jié)直腸癌的生物標志物及靶向藥物相對稀缺。今年4月，來自上海的斯丹賽公司（ICT）的GCC19CART獲得美國FDA 授予的快速通道資格。GCC19CART是一種基于 ICT 獨有的技術(shù)平臺CoupledCAR?的 CAR-T細胞療法，該平臺針對靶點鳥苷酸環(huán)化酶C（GUCY2C）治療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 (R/R mCRC)?[1]。此前在國內(nèi)對?GCC19CART 進行的概念驗證（PoC）人體實驗中產(chǎn)生了積極結(jié)果，研究者在國內(nèi)發(fā)起的早期臨床試驗（IRB）中，累計入組35名晚期結(jié)直腸癌患者，在劑量爬坡實驗中接受了劑量2×106cell/kg的GCC19CART的8名患者中，觀察到了50%的客觀緩解率?；谙惹暗姆e極結(jié)果，F(xiàn)DA已在今年8月批準一項 I期多中心研究評估 GCC19CART 對復發(fā)或難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌受試者的安全性和耐受性。由此可見，GUCY2C 的靶向藥物GCC19CART在R/R mCRC患者的免疫治療中具有巨大潛力，作為近年來CAR-T治療的新興靶點，GUCY2C的靶向藥物潛在應用價值很大。

GUCY2C的結(jié)構(gòu)與功能

鳥苷酸環(huán)化酶C（GUCY2C，俗稱GC-C，或STa受體，STaR）是一種在人體中由GUCY2C基因編碼的酶，屬于受體鳥苷酸環(huán)化酶家族。GUCY2C由腸上皮細胞選擇性表達，存在于從十二指腸到遠端直腸的腸上皮細胞的膜頂端。其蛋白結(jié)構(gòu)由五個主要部分組成：①細胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域；②疏水性跨膜結(jié)構(gòu)域，將細胞外信號傳入胞內(nèi)；③細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，將信號傳遞到催化區(qū)域；④催化區(qū)；⑤羧基末端區(qū)域[2, 3]。

在正常生理學中，GUCY2C發(fā)揮抑制腫瘤的作用，在其旁分泌激素鳥苷或尿鳥苷結(jié)合后催化細胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）產(chǎn)生，限制上皮細胞轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)發(fā)揮調(diào)節(jié)體內(nèi)平衡、維持腸道屏障功能和發(fā)揮抗炎作用的作用[3,,4]。GUCY2C-cGMP 信號軸目前的研究表明，受體?GUCY2C 被其配體激活會增加細胞內(nèi) cGMP 水平。cGMP 效應子 PKGII 抑制 NHE3 轉(zhuǎn)運蛋白吸收鈉離子，并促進 CFTR 轉(zhuǎn)運蛋白分泌陰離子，從而產(chǎn)生進入腸腔的電解質(zhì)和液體梯度。通過抑制雙特異性磷酸二酯酶III（PDE3）、cGMP 積累，并交叉激活 cAMP/PKA 信號，從而進一步增強囊性纖維化跨膜傳導調(diào)節(jié)因子（CFTR）[5]。因此，GUCY2C-cGMP 信號軸可以維持正常的細胞內(nèi)和細胞外離子濃度以及體液和電解質(zhì)平衡，并維持正常腸道功能。

GUCY2C 靶向策略

GUCY2C可調(diào)節(jié)在腫瘤發(fā)生過程中通常失調(diào)的穩(wěn)態(tài)回路。GUCY2C 配體的丟失，即受體信號的沉默，是腫瘤發(fā)生早期非常普遍的步驟，會導致基因組不穩(wěn)定、代謝重編程和不受控制地增殖[6]。內(nèi)源性?GUCY2C 激活配體在轉(zhuǎn)化早期以及慢性炎癥上皮細胞中丟失，這表明了這種公認的結(jié)直腸癌危險因素的機制基礎(chǔ)。GUCY2C在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌細胞中異常高表達，在原發(fā)性結(jié)直腸癌細胞中穩(wěn)定表達。GUCY2C在結(jié)直腸癌患者外周血中呈強陽性表達，提示GUCY2C可作為結(jié)直腸癌患者術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的早期檢測指標[7]。因此，GUCY2C或是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的特異性標志分子。GUCY2C在轉(zhuǎn)移性癌細胞的表達，為免疫療法提供了一種生物標志物，包括疫苗、CAR-T 細胞、免疫毒素。

結(jié)直腸癌中GUCY2C的治療意義

Shailubhai 等人最早證明了靶向 GUCY2C-cGMP 軸預防腫瘤的功效[8]。目前，GUCY2C?激動劑已被證明可對抗細胞增殖、基因組不穩(wěn)定性、屏障功能障礙、炎癥、生態(tài)失調(diào)、結(jié)締組織增生以及除上述之外的有助于腫瘤發(fā)生的其他因素（表1）。

GUCY2C 靶向藥物GCC19CART的臨床研究及前景

GCC19CART 是 ICT 公司的 CoupledCAR ?技術(shù)的主要候選產(chǎn)品。在 IRB 批準的中國試驗中，它已在 35 名患者中進行了測試。該試驗的數(shù)據(jù)已在 2022 年的 ASCO、ASGCT 和 AACR 會議上公布。2022年6月舉行的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，ICT公司以壁報形式匯報GCC19CART的最新數(shù)據(jù)。根據(jù)實體腫瘤療效評價標準（RECIST 1.1），兩種劑量水平的總體客觀緩解率（ORR）為28.6%（6/21），1級劑量組ORR為15.4%，2級劑量組ORR為50%，其余4名受試者也被觀察到反應良好，3個月內(nèi)疾病控制率（DCR）為100%。GCC19 CART在復發(fā)或難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中顯示了有意義的劑量依賴的臨床活性和可接受的安全性。ICT已在今年8月宣布，第一位患者已被納入其 GCC19CART 治療R/R mCRC的 I 期試驗。該研究（NCT05319314）是一項開放標簽、單臂、多中心 I 期劑量遞增臨床試驗，評估 GCC19CART 在復發(fā)或難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中的安全性、耐受性、有效性、藥代動力學 (PK) 和藥效學 (PD) ?！斑@是 ICT 的一個重要而激動人心的里程碑，”ICT 首席執(zhí)行官 Larry Lei Xiao 博士說。“對于 R/R mCRC 患者，存在著巨大的未滿足的醫(yī)療需求。我們相信 GCC19CART 有可能為這些患者提供顯著的臨床益處?！?/p>

GUCY2C?其它藥物研究進展

GUCY2C 還在一些免疫療法中進行了研究，例如疫苗、雙特異性抗體和免疫毒素。輝瑞公司的臨床前研究表明，GUCY2C-CD3 雙特異性抗體 PF-0706119 具有良好的抗腫瘤功效[9]. 目前，PF-07062119的臨床前研究仍在進行中，其療效需要在臨床試驗中進一步驗證。此外，托馬斯杰斐遜大學的 Sidney Kimmel 癌癥中心開發(fā)了一種專門針對結(jié)直腸癌的疫苗 Ad5-GUCY2C-PADRE，它將 GUCY2C 與 PADRE 連接起來，以增強免疫反應。臨床前研究表明，該疫苗可激活 CD8+ T 細胞產(chǎn)生免疫應答并預防結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移[10]。

小結(jié)

GUCY2C作為腸道信號系統(tǒng)的重要成員，將GUCY2C-cGMP 軸作為結(jié)直腸癌預防及治療目標在目前已具有一定理論基礎(chǔ)。近期的GUCY2C靶向研究也凸顯了其在結(jié)直腸癌中的重要作用。因此，將GUCY2C?的CAR-T治療或疫苗，如GCC19CART應用于結(jié)直腸癌是一項重大突破。新免疫療法的開發(fā)進展必將為胃腸道惡性腫瘤的治療帶來新的見解，尤其是結(jié)直腸癌。