肺癌患者在免疫治療過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，常見(jiàn)的有甲狀腺炎、皮疹、腹瀉等；嚴(yán)重的有免疫性心肌炎、間質(zhì)性肺炎，可能危及生命，需要停藥或者應(yīng)用激素治療。
但是，研究者在眾多臨床研究數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，肺癌中接受免疫治療出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者：治療效果更好，腫瘤進(jìn)展更晚，活得更久。

研究詳情

1.客觀緩解率（ORR）：指治療后腫瘤縮小達(dá)到一定標(biāo)準(zhǔn)的患者比例。

2.疾病控制率（DCR）：指腫瘤無(wú)進(jìn)展的患者比例。

3.無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）：指治療后持續(xù)到腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間。

4.總生存期（OS）：指患者總共存活時(shí)間。

在一項(xiàng)觀察性研究中，納入了270例轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，比較了在接受免疫抑制劑治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況，大多數(shù)患者(89.3％)接受抗PD-1抗體，其余患者(10.7％)接受抗PD-L1抗體。

在納入的患者中，研究發(fā)現(xiàn)

1.有44％經(jīng)歷過(guò)任何級(jí)別的不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的受累部位是內(nèi)分泌(20％)，皮膚病(7％)和胃腸道毒性(7％)。
2.與未經(jīng)歷不良反應(yīng)的患者相比，經(jīng)歷過(guò)不良反應(yīng)的患者具有更好的PFS和OS(OS:未達(dá)到vs 8.21個(gè)月；PFS:5.2 vs 1.97個(gè)月)?？陀^緩解率分別為22.9％對(duì)比 5.7％，和疾病控制率分別為76％v對(duì)比58％?。
3.按不良反應(yīng)類型分隔的患者的治療情況時(shí)，與未經(jīng)歷內(nèi)分泌病的患者相比，經(jīng)歷過(guò)甲狀腺炎的患者的OS和PFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善（OS:未達(dá)到 vs 18.2個(gè)月；PFS:8.05 個(gè)月vs 2.59個(gè)月）。

研究者考慮原因主要有兩個(gè)

1.腫瘤組織與正常組織有共同的抗原，所以免疫治療在攻擊腫瘤的同時(shí)，誤傷了正常組織，引起了相應(yīng)不良反應(yīng)。

2.可能與腸道微生態(tài)相關(guān)，即腸道中一些有益的細(xì)菌群，使得免疫治療發(fā)揮更好療效的同時(shí)，也產(chǎn)生了更多的不良反應(yīng)。

有人對(duì)這個(gè)結(jié)果也存在質(zhì)疑，有沒(méi)有可能是因?yàn)槊庖咧委熕幬镉玫木貌懦霈F(xiàn)不良反應(yīng)，而用的久的人恰巧是療效好的人，所以導(dǎo)致不良反應(yīng)和療效好、活得長(zhǎng)扯上了關(guān)系？
研究者用了免疫藥物用于術(shù)后輔助治療的數(shù)據(jù)來(lái)回答了這個(gè)問(wèn)題，共納入1019個(gè)III期黑色素瘤患者，術(shù)后進(jìn)行免疫輔助治療，大家療程都一樣長(zhǎng)，同樣是出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，療效更好，存活更久。（研究結(jié)果顯示無(wú)進(jìn)展生存期PFS更長(zhǎng)，HR 0.61; 95% CI 0.39–0.95; p = .03）
針對(duì)這項(xiàng)研究，還有以下問(wèn)題。

問(wèn)題1：不良反應(yīng)出現(xiàn)越早，程度越重，療效越好？

答案是否定的。
研究數(shù)據(jù)并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間以及其嚴(yán)重程度與治療效果和預(yù)后的關(guān)系。這也是好事，嚴(yán)重的不良反應(yīng)可能致命，如果免疫治療療效和這個(gè)掛鉤，那應(yīng)用起來(lái)風(fēng)險(xiǎn)多大啊。

問(wèn)題2：出現(xiàn)不良反應(yīng)后用激素治療或者其他方法緩解，會(huì)不會(huì)影響療效？

答案也是否定的。
不良反應(yīng)和治療效果的確相關(guān)，但是不是直接關(guān)系，研究數(shù)據(jù)表明使用激素以緩解不良反應(yīng)并不影響患者預(yù)后。

問(wèn)題3：哪些組織器官出現(xiàn)不良反應(yīng)，患者療效更好，活得更久？

既往研究在內(nèi)分泌和皮膚出現(xiàn)不良反應(yīng)（甲狀腺炎、皮疹）與更好的療效與預(yù)后相關(guān)，不過(guò)相關(guān)問(wèn)題需要更多研究去探索與證明。

問(wèn)題4：多組織器官出現(xiàn)不良反應(yīng)是什么樣的？療效和預(yù)后如何？

發(fā)表在腫瘤權(quán)威雜志“JAMA Oncol”上一個(gè)全球多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的現(xiàn)象。在研究納入的623例III或IV期非小細(xì)胞肺癌患者中，9.3%的人出現(xiàn)了多組織器官的不良反應(yīng)，常見(jiàn)的有甲狀腺肺炎(14%)、甲狀腺肝炎(10%)、肺炎皮炎(10%)和甲狀腺皮炎(8%)，患者出現(xiàn)單一組織器官不良反應(yīng)、多系統(tǒng)不良反應(yīng)和不出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者相比較，總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期的呈現(xiàn)遞增性改變，即越多組織器官出現(xiàn)不良反應(yīng)，患者疾病進(jìn)展越晚，活的越久。

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不良反應(yīng)累及組織器官數(shù)目（0,1，≥2）與患者免疫治療的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）呈遞增性關(guān)系；換句話說(shuō)，越多組織器官出現(xiàn)不良反應(yīng)，患者疾病進(jìn)展越晚，活得越久（圖中藍(lán)線所示）。
總結(jié)
雖然不良反應(yīng)與免疫治療更好的預(yù)后相關(guān)，但并不是直接相關(guān)，醫(yī)生也可以通過(guò)一些手段減輕和避免某些不良反應(yīng)，即使沒(méi)有出現(xiàn)皮疹、腹瀉、甲狀腺炎這些癥狀，也并不表示治療無(wú)效，應(yīng)規(guī)律隨訪完善影像學(xué)等檢查，綜合評(píng)估療效。
另外對(duì)于治療中如果有不良反應(yīng)的出現(xiàn)，還是要盡早尋求醫(yī)生的幫助，讓醫(yī)生幫助你科學(xué)評(píng)估藥物的療效，切不可耽誤最佳治療的時(shí)間。

參考文獻(xiàn)

[1]J Immunother Cancer. 2019;7(1):306.

[2]JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2020.5012