• 介紹：

在Autodock Vina的中，用戶需要提供兩個(gè)關(guān)鍵的相關(guān)參數(shù):

1)盒子大小（Box Size），即對(duì)接搜索空間的大小;

2)Exhaustiveness，即從隨機(jī)配體結(jié)構(gòu)開始的獨(dú)立運(yùn)行的數(shù)量(每一次運(yùn)行都由連續(xù)的局部?jī)?yōu)化步驟組成，其中包括對(duì)評(píng)分函數(shù)及其在位置-方向-扭矩坐標(biāo)中的導(dǎo)數(shù)的許多評(píng)估)。Exhaustiveness通常直接與運(yùn)行時(shí)間相關(guān)。Exhaustiveness越低對(duì)接速度越快，Exhaustiveness越高搜索空間更全面。

我們使用Autodock Vina對(duì)PDBbind v2017 refine數(shù)據(jù)集進(jìn)行了對(duì)接探索Exhaustiveness對(duì)對(duì)接能力的影響。對(duì)于所有的盒子大小，Exhaustiveness=1始終表現(xiàn)最差，當(dāng)對(duì)接盒子越大越差。不斷增加的Exhaustiveness顯著提高了所有盒子大小的對(duì)接能力，但對(duì)于更大的搜索盒子尤其如此。當(dāng)Exhaustiveness大于25時(shí)，mRMSD值變化最小。

• 實(shí)驗(yàn)設(shè)置：

本研究使用的PDBbind v2017 refined數(shù)據(jù)集由蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(PDB)中可用的4154個(gè)實(shí)驗(yàn)確定的蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物結(jié)構(gòu)組成。受體和配體使用*AutoDockTools (prepare ligand4.py和prepare receptor4.py)*轉(zhuǎn)換為PDBQT格式。使用了5種不同的Exhaustiveness:1、8、25、50、75、100，其余參數(shù)設(shè)置為Autodock Vina中的默認(rèn)值，對(duì)接使用AutoDock Vina 1.1.2完成。

PDBbind含有不同大小的蛋白質(zhì)，具有不同的口袋體積。對(duì)于每個(gè)復(fù)合物，**將搜索框的中心設(shè)置為結(jié)晶配體的幾何中心。**每個(gè)蛋白質(zhì)的對(duì)接盒子大小使用兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)來選擇:1)（配體實(shí)驗(yàn)一）無論配體大小如何，邊緣設(shè)置為15,20,25,30 ?;2)（配體實(shí)驗(yàn)二）作為使用eBoxsize計(jì)算的結(jié)晶配體的旋轉(zhuǎn)半徑(Rg)的因子（即根據(jù)配體大小固定對(duì)接盒子）。使用邊為X和兩倍X (2X)的立方盒。所有的計(jì)算都用不同的種子進(jìn)行了三次。利用OpenBabel中的obrms模塊計(jì)算配體的重原子均方根偏差(RMSD)。

• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果：

1、對(duì)于特定的box size，增加Exhaustiveness會(huì)得到更準(zhǔn)確的配體姿勢(shì)，

2、增加box size增大了搜索空間，因此需要更大的Exhaustiveness。

3、對(duì)于配體實(shí)驗(yàn)一，Exhaustiveness最大可以設(shè)為25，此時(shí)對(duì)接能力已收斂，超過25mRMSD不再有顯著變化。

4、使用eBoxsize工具根據(jù)配體尺寸定義box size，該工具旨在計(jì)算最佳對(duì)接box size，以最大限度地提高綁定位姿預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。該工具生成的盒子只大到足以包含晶體配體口袋，因此由于可用搜索空間小，提供了非常高的對(duì)接能力。雖然這種方法并不意味著用于真實(shí)世界的化學(xué)文庫虛擬篩選，以識(shí)別潛在的類藥物分子，但我們已經(jīng)使用它來標(biāo)準(zhǔn)化基于配體大小的盒子大小。由于上述原因，

如果box size較?。╔），從6到40 ?，Exhaustiveness值對(duì)mRMSD的影響較小。

然而，對(duì)于更大的盒子(2X)， mRMSD值分別為5.4 ?， 2.2 ?和1.6 ?，在耗盡性為1,8和25時(shí)，影響是嚴(yán)重的。在25歲之后mRMSD略有下降，并似乎在耗盡性50時(shí)趨于一致?？偟膩碚f，使用這兩種盒子大小方法的結(jié)果是相似的。

5、在三個(gè)種子/獨(dú)立運(yùn)行中（random seed），所有結(jié)果都是一致的。

在低Exhaustiveness對(duì)接中，Exhaustiveness和準(zhǔn)確性之間的權(quán)衡會(huì)嚴(yán)重?fù)p害準(zhǔn)確性，同樣，運(yùn)行Exhaustiveness> 25的值基本上是沒有用的?？偟膩碚f，Autodock Vina中的默認(rèn)Exhaustiveness=8表現(xiàn)良好(即，當(dāng)使用RMSD < 2.0 ?的截止值時(shí))，但使用25的值會(huì)導(dǎo)致稍微更好的結(jié)果。因此，本研究建議Autodock Vina用戶選擇耗盡性值為8，如果計(jì)算資源可用，也可以選擇25。