?作為生物體所必需的微量元素，鐵離子參與了細(xì)胞的增殖、代謝和分化。鐵死亡是一種鐵依賴性的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡形式，其主要特征是脂質(zhì)過氧化物的過度積累。鐵死亡與神經(jīng)系統(tǒng)疾病、急性腎損傷等多種疾病相關(guān)。此外，鐵死亡也有助于腫瘤的免疫清除。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種氧化還原酶參與鐵死亡的生物學(xué)過程，但是其關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子——鐵離子的代謝機(jī)制，目前尚未完全明晰。

來自北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院研究人員基于通過大數(shù)據(jù)的篩選，鑒定到了去泛素化酶OTUD1在結(jié)腸癌組織中特異性下調(diào)表達(dá)，臨床信息分析結(jié)果顯示，OTUD1的低表達(dá)與腫瘤患者不良的預(yù)后相聯(lián)系。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，過表達(dá)OTUD1能夠顯著抑制腫瘤的大小，并延長荷瘤小鼠的生存時間。

機(jī)制研究表明，OTUD1能夠直接結(jié)合鐵反應(yīng)元件結(jié)合蛋白2(IREB2)，并通過去除REB2K48連接的泛素化修飾增強(qiáng)其穩(wěn)定性，進(jìn)而激活其下游鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)受體(TFRC)的表達(dá)。

TFRC的表達(dá)上調(diào)進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵離子聚集、ROS水平增高以及細(xì)胞對鐵死亡的敏感性增加。此外，OTUD1的存在促進(jìn)了損傷相關(guān)分子模式(DAMPS)的釋放，從而招募更多免疫細(xì)胞，提高宿主抗腫瘤免疫應(yīng)答的能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫清除作用。

相反，OTUD1的缺失限制了腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞的聚集，并加劇了結(jié)腸癌的進(jìn)展。

研究結(jié)果表明，OTUD1在鐵轉(zhuǎn)運(yùn)中起促進(jìn)作用，并強(qiáng)調(diào)了OTUD1-IREB2-TFRC信號軸在宿主抗腫瘤免疫中的重要性。本項(xiàng)研究為全面闡明腸癌細(xì)胞免疫逃逸過程提供了-種全新的機(jī)制，同時也為腸癌的免疫治療提供了潛在的新型藥物靶點(diǎn)。

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