近年來，干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中具有廣闊的應(yīng)用前景，除了干細(xì)胞本身，源自于干細(xì)胞的外泌體也成為了醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)，為疾病的治療帶來了新思路。臨床前研究證明了干細(xì)胞外泌體在疾病治療領(lǐng)域的潛力，目前有關(guān)于干細(xì)胞外泌體治療疾病的多項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行。

什么是外泌體?

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細(xì)胞外囊泡（Extracellular vesicles, EVs）是細(xì)胞分泌的雙層脂質(zhì)結(jié)構(gòu)小泡，在各種細(xì)胞及組織之間起著物質(zhì)傳遞、信息溝通的作用，其各亞群主要以直徑大小區(qū)分。外泌體（約20～200nm）是EVs中的一個(gè)亞群，包含了蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、多糖及RNA等物質(zhì)。

蛋白質(zhì)主要包括骨架蛋白、膜相關(guān)連蛋白、四分子交聯(lián)體家族的CD9、CD63，MHC類分子及熱休克蛋白和脂質(zhì)相關(guān)蛋白。

脂質(zhì)主要包括神經(jīng)酰胺，膽固醇、磷脂酰絲氨酸和鞘磷脂，多糖主要是甘露糖。RNA主要包括了mRNA、miRNA和ncRNA等。

不同的外泌體在成分上有細(xì)微的差別，體現(xiàn)了細(xì)胞對外泌體形成控制的精密。外泌體可被絕大多數(shù)細(xì)胞分泌或胞吞，且存在于幾乎所有體液之中，包括血液、尿液、唾液、乳汁、腦脊液、羊水、腹水、汗液以及月經(jīng)血等。

干細(xì)胞外泌體與干細(xì)胞的區(qū)別

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與干細(xì)胞不同的是：干細(xì)胞外泌體對受損的微環(huán)境不響應(yīng)，但它可以通過改變細(xì)胞外基質(zhì)，改變受體細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組，來調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、生長、增殖和分化途徑。

因此，干細(xì)胞外泌體具有減少細(xì)胞凋亡、減輕炎癥反應(yīng)、促進(jìn)血管生成、抑制纖維化、提高組織修復(fù)潛力等重要生物學(xué)功能，在調(diào)控組織再生方面存在良好的臨床應(yīng)用前景。

干細(xì)胞外泌體的優(yōu)點(diǎn)?

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1.體積小

納米級粒子，大小約為細(xì)胞的1/200，能穿透一般毛細(xì)血管的細(xì)胞間隙抵達(dá)目標(biāo)，因此能很好地被人體所利用。

2.免疫反應(yīng)程度低

外泌體不是細(xì)胞，僅作為載具，外膜的表層上呈現(xiàn)較少的抗原，免疫系統(tǒng)難識別，對人體影響小。

3.可穿透血腦障壁

體積小加上脂質(zhì)外膜的特性，使其可以通過血腦障壁，抵達(dá)腦部組織。

干細(xì)胞外泌體促進(jìn)皮膚傷口愈合

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皮膚創(chuàng)傷愈合是一個(gè)復(fù)雜的、動態(tài)的過程，它涉及多個(gè)高度協(xié)調(diào)的過程，包括止血、炎癥、細(xì)胞遷移和增殖等。創(chuàng)傷愈合中的兩大難題是如何促進(jìn)創(chuàng)面快速生長以及防止瘢痕形成。針對這兩大難題，科學(xué)家們不斷進(jìn)行探索，發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞來源的外泌體具有巨大治療潛力，其可上調(diào)生長因子的表達(dá)，促進(jìn)血管生成、細(xì)胞遷移、增殖和再上皮化過程，從而加速傷口閉合。此外，其還可通過阻止成纖維細(xì)胞的分化來減少傷口中瘢痕的形成。

發(fā)表于《STEM CELLS》上的一篇文章表明，接受間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體注射后，促進(jìn)了二度燒傷大鼠模型深部創(chuàng)傷后血管的重生、膠原蛋白合成和皮膚損傷修復(fù)。

此外，另一項(xiàng)研究表明，外泌體還通過阻止成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞和增加轉(zhuǎn)化生長因子-β3/轉(zhuǎn)化生長因子-β1的比率，減少了小鼠切口創(chuàng)面瘢的大小，增加了Ⅲ型膠原與Ⅰ型膠原的比率。

干細(xì)胞外泌體對于皮膚年輕化的作用

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研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞衍生外泌體在受到H2O2氧化損傷和紫外線照射小鼠體內(nèi)模型中，除了減輕組織細(xì)胞對炎癥和氧化的反應(yīng)外，活性氧的產(chǎn)生、DNA損傷、鈣信號的異常和線粒體的變化也減少了。此外，干細(xì)胞衍生的外泌體還可以通過調(diào)節(jié)膠原蛋白的產(chǎn)生和滲透來恢復(fù)皮膚活力的能力。

干細(xì)胞來源外泌體在防止皮膚氧化損傷和促進(jìn)年輕化方面具有重要作用，這可能會引起其在化妝品開發(fā)和應(yīng)用中的潛在用途，從而拓展了應(yīng)用空間。

干細(xì)胞外泌體促進(jìn)頭發(fā)再生?

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近年來，干細(xì)胞外泌體逐漸成為禿頭治療的又一選擇，發(fā)表于《SCIENTIFIC REPORTS》的一項(xiàng)動物試驗(yàn)研究了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞衍生外泌體對毛發(fā)生長的影響，結(jié)果表明接受外泌體治療后，毛囊大小和頭發(fā)厚度顯著增加（如下圖所示）。

干細(xì)胞外泌體抑制黑色素瘤生長

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皮膚黑色素是一種死亡率極高的惡性腫瘤，目前尚無有效治療手段。腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)是腫瘤壞死因子家族的一員，對腫瘤細(xì)胞具有選擇性作用，其可通過與腫瘤細(xì)胞表面的死亡受體4和5(DR4和DR5)相互作用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，是一種很有前途的腫瘤治療藥物。

研究發(fā)現(xiàn)，通過人為修飾可使得干細(xì)胞外泌體中TRAIL含量顯著增加，當(dāng)輸送到腫瘤所在部位時(shí)，可特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面DR4和DR5，從而發(fā)揮抗腫瘤活性。黑色素瘤細(xì)胞表明高度表達(dá)DR5，有望成為TRAIL—外泌體治療的靶標(biāo)之一。

在一項(xiàng)動物試驗(yàn)中，在給小鼠注射黑素瘤細(xì)胞后，TRAIL—外泌體在腫瘤出現(xiàn)后以單劑或多劑量注射，其顯示出早期的抗腫瘤活性，延緩了腫瘤的生長，并延長了4天的預(yù)期壽命。

外泌體與腎臟疾病

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外泌體用于臨床疾病的治療比較穩(wěn)定，體內(nèi)同種異體給藥后免疫排斥反應(yīng)的可能性較低，并可為各種疾病提供替代療法。基礎(chǔ)研究表明，外泌體中攜帶的miRNA和蛋白能夠減輕腎缺血再灌注損傷，減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖，從而修復(fù)腎損傷。

?江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院江蘇省檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等科研團(tuán)隊(duì)在 Am J Transl Res.上發(fā)表了（HucMSC 外泌體通過調(diào)節(jié) ATG16L 傳遞 14-3-3ζ 增強(qiáng)自噬以預(yù)防順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷）的研究報(bào)告。

在這項(xiàng)研究中，研究人員揭示了 hucMSC-ex 傳遞的 14-3-3ζ 與 ATG16L 相互作用以激活自噬。研究結(jié)果表明，14-3-3ζ 是 MSC 外泌體激活自噬的新機(jī)制，并為預(yù)防順鉑誘導(dǎo)的腎毒性提供了新策略。

外泌體與心血管疾病

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近年來，外泌體的心臟保護(hù)機(jī)制已成為研究熱點(diǎn)。越來越多的研究證實(shí)，外泌體具有與干細(xì)胞相似的心臟保護(hù)功能，能促進(jìn)血管生成，減少細(xì)胞凋亡，減少應(yīng)激帶來的損傷。外泌體具有較好的穩(wěn)定性，較少引起受體細(xì)胞的突變以及免疫排斥反應(yīng)，有望成為治療心血管疾病的有效方法。

發(fā)表在《BioMed Res》雜志的一篇研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的注入抑制了缺血性心臟病疾病模型大鼠的心臟的纖維化和炎癥反應(yīng)，并且明顯改善了心臟的功能。而伊斯法罕醫(yī)科大學(xué)的最新臨床研究（NCT03384433）正在探索攜帶miR-124的間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體對缺血性心臟病的治療作用。

EF：左心室射血分?jǐn)?shù) FS：左心室縮短分?jǐn)?shù)

2022年3月生理學(xué)雜志 J Physiol.在線發(fā)表了Exosomes and the cardiovascular system: role in cardiovascular health and disease（外泌體和心血管系統(tǒng)：在心血管健康和疾病中的作用）。

來自英國格拉斯哥大學(xué)心血管與醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所和馬德里自治大學(xué) (UAM) 醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系生物醫(yī)學(xué)研究所的學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)，外泌體及其貨物攜帶多種生物活性因子和信號分子，這些生物活性因子和信號分子與許多心血管疾病有關(guān)，包括肺動脈高壓、腦損傷和中風(fēng)、血管疾病以及腎臟和心臟疾病。

外泌體修復(fù)新冠肺部損傷

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現(xiàn)階段“二陽”來勢洶洶，新冠并未走遠(yuǎn)。許多科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)外泌體在抗擊新冠肺炎中發(fā)揮關(guān)鍵逆轉(zhuǎn)性作用。?

外泌體（Exosome）是包含了復(fù)雜RNA和蛋白質(zhì)的小膜泡，具有脂質(zhì)雙層膜結(jié)構(gòu)，能夠攜帶并轉(zhuǎn)移與細(xì)胞來源相關(guān)的多種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸，作為信號分子傳遞給其它細(xì)胞參與細(xì)胞活動的重要調(diào)控，影響靶細(xì)胞的生理活動，介導(dǎo)細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及免疫調(diào)節(jié)等生物學(xué)效應(yīng)。外泌體霧化吸入法通過鼻腔吸入形式，修復(fù)被新冠肺炎損傷的肺部，抑制免疫系統(tǒng)風(fēng)暴，從而系統(tǒng)性治療新冠肺炎病毒對肺部的損傷。

?國內(nèi)外眾多醫(yī)學(xué)研究團(tuán)隊(duì)都對間充質(zhì)干細(xì)胞及其外泌體治療重癥COVID-19引起的呼吸窘迫和肺病問題的有效性和安全性做了研究和探討。?

2021年8月，瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科瞿介明教授團(tuán)隊(duì)團(tuán)隊(duì)首次驗(yàn)證經(jīng)霧化吸入異體人源間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞外囊泡在臨床應(yīng)用中的可行性及安全性，相關(guān)研究成果刊發(fā)在國際頂級權(quán)威雜志Journal of Extracellular Vesicles（IF：25.841）上。

2021年，發(fā)表在《Stem Cells and Development》上的一文指出，間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體在治療重癥新冠肺炎患者成效顯著，康復(fù)率高達(dá)71%。外泌體具有安全性、恢復(fù)氧合、下調(diào)細(xì)胞炎癥因子和重建免疫系統(tǒng)功能等優(yōu)點(diǎn)，是一種很有前途的新冠肺炎治療候選藥物。

2022年5月，有武漢、上海、北京三地學(xué)者共同發(fā)文，證實(shí)將干細(xì)胞外泌體以霧化形式吸入，能顯著改善重癥新冠肺炎患者的肺部損傷。

?外泌體與腫瘤疾病

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最近的研究表明，外泌體可以參與調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，影響腫瘤的增殖和進(jìn)展。外泌體已成為探索癌癥療法一個(gè)新的焦點(diǎn)，可用于小分子、蛋白質(zhì)和RNA的治療遞送載體，以高效靶向癌細(xì)胞。?

不同來源的外泌體在癌癥應(yīng)用中表現(xiàn)出多種性能。外泌體作為腫瘤微環(huán)境（TME）中最具影響的成分之一，一方面促進(jìn)血管生成、增殖和轉(zhuǎn)移等加速腫瘤的進(jìn)展；另一方面通過免疫抑制主導(dǎo)樹突狀細(xì)胞的分化、成熟和功能的顛覆，進(jìn)而阻礙抗腫瘤免疫反應(yīng)的發(fā)生。

同時(shí)外泌體被認(rèn)為是疾病診斷的無創(chuàng)或微創(chuàng)生物標(biāo)志物，具有檢測包括癌癥在內(nèi)的許多病理狀況的潛力。腫瘤特異性循環(huán)外泌體miRNA已被開發(fā)為肺癌的早期診斷生物標(biāo)記。?

外泌體與自身免疫性疾病

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?近年來，MSCs的免疫抑制特性已在炎癥和自身免疫疾病的臨床前研究和試驗(yàn)中得到證實(shí)。新的研究證據(jù)表明，MSCs的免疫調(diào)節(jié)作用主要?dú)w因于旁分泌途徑，對參與先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的不同效應(yīng)細(xì)胞有明顯的抑制作用。

此外，包括多發(fā)性硬化癥（MS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、1型糖尿?。═1DM）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和炎癥性腸?。↖BD）等在內(nèi)的自身免疫性疾病治療也取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。MSC來源的外泌體能夠復(fù)制MSC的功能，克服傳統(tǒng)細(xì)胞治療的局限性。

從現(xiàn)有的科學(xué)研究中可以發(fā)現(xiàn)，外泌體在皮膚損傷的修復(fù)和皮膚疾病的治療中起到了積極作用。此外，在心血管系統(tǒng)、外傷性腦損傷、肌肉骨骼系統(tǒng)、肝損傷、腎損傷等方面都展現(xiàn)出強(qiáng)大的修復(fù)再生和保護(hù)能力。相信在科學(xué)家們的不斷探索下，外泌體能為更多難治性疾病治療帶來新的希望。