這篇是完全講內(nèi)皮功能損傷在AAA發(fā)病中的作用

eNOS解偶聯(lián)

這張圖強(qiáng)調(diào)在AAA中，eNOS解偶聯(lián)，在生物力學(xué)應(yīng)力改變的情況下向促血栓形成、促粘附、可滲透狀態(tài)的表型轉(zhuǎn)換。

eNOS是參與NO生成的關(guān)鍵酶。eNOS的正常功能需要酶及其輔助因子四氫生物蝶呤(BH4)的二聚化。在缺乏BH4的情況下，eNOS“解偶聯(lián)”并產(chǎn)生與NO相反的超氧化物(O2 -)，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。病理性eNOS解耦有助于動(dòng)脈瘤生長。

Ang II處理可降低eNOS和DHFR在內(nèi)膜中的表達(dá)。

葉酸可增加DHFR功能并使eNOS重新偶聯(lián)。

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內(nèi)皮和細(xì)胞外小泡在動(dòng)脈瘤形成的細(xì)胞機(jī)制中的重要作用

誘發(fā)動(dòng)脈瘤的分子機(jī)制

1. MAPK/ERK途徑：改變基因表達(dá)，控制著細(xì)胞的存活、遷移、分化和凋亡等

2. p38：產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，并可通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)其表達(dá)。因此主要參與免疫與炎癥。此外p38可以誘導(dǎo)粘附分子和酶的表達(dá)。

3. RhoA：抑制eNOS表達(dá)，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)血管的張力。此外還通過影響SMC、肌球蛋白輕鏈磷酸酶(MLCP)和周細(xì)胞，在調(diào)節(jié)收縮表型和細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)中起關(guān)鍵作用。此外，RhoA活化參與單核細(xì)胞粘附和轉(zhuǎn)運(yùn)過程，影響血管通透性。RhoA通路調(diào)控局灶黏附位點(diǎn)，調(diào)控聚集肌動(dòng)蛋白應(yīng)激纖維，促進(jìn)遷移、細(xì)胞增殖和細(xì)胞分裂。

4. TGF-β：對內(nèi)皮細(xì)胞，TGF-β對血管生成有促進(jìn)或抑制作用，此外TGF-β可通過誘導(dǎo)生長因子刺激SMC增殖，另一方面高濃度TGF-β抑制SMC的增殖作用。

   TGF-β在內(nèi)皮中的激活參與了血管壁炎癥的誘導(dǎo)和動(dòng)脈粥樣硬化過程。此外，TGF-β在EC上誘導(dǎo)細(xì)胞因子、趨化因子、受體和粘附分子，如細(xì)胞間粘附分子1 (ICAM-1)和血管細(xì)胞粘附分子1 (VCAM-1)，證明TGF-β在EC中具有促炎活性。

5. AngII：誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、細(xì)胞間粘附分子1 (ICAM-1)、血管細(xì)胞粘附分子1 (VCAM-1)、選擇素和整合素的表達(dá)。通過刺激前列腺素(PG)和ROS的合成，調(diào)節(jié)微血管通透性。參與抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表達(dá)。AngII與其AT1受體的結(jié)合可誘導(dǎo)TNFα的產(chǎn)生和釋放。

細(xì)胞外囊泡分泌伴隨內(nèi)皮破壞過程

信號分子、氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)、核苷酸、類維生素a、類固醇和脂肪酸衍生物——以生長因子和神經(jīng)遞質(zhì)或細(xì)胞因子的形式發(fā)生——旁分泌

一氧化氮(NO)和一氧化碳(CO)——穿透生物膜的低分子氣體——內(nèi)分泌

細(xì)胞遷移

細(xì)胞遷移是一個(gè)多階段的過程，包括極化、粘附、細(xì)胞突起的形成和定向運(yùn)動(dòng)。

極化的結(jié)果是細(xì)胞前部的延伸，之后有ECM的粘附和蛋白水解現(xiàn)象。這誘導(dǎo)了細(xì)胞骨架的重排。其中包括cofilin、gelsolin和actin相關(guān)蛋白2/3 (Arp2/3)蛋白復(fù)合物的作用。

所有與肌動(dòng)蛋白絲結(jié)構(gòu)變化相關(guān)的現(xiàn)象，包括聚合、解聚、運(yùn)動(dòng)蛋白參與下微絲網(wǎng)絡(luò)的收縮或收縮層的運(yùn)動(dòng)，都被稱為細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)，與遷移直接相關(guān)。

ADAMTS家族

動(dòng)脈瘤的特征是細(xì)胞外基質(zhì)的重塑和炎癥反應(yīng)。能夠降解動(dòng)脈細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的炎癥蛋白家族之一是具有血小板反應(yīng)蛋白1基元的崩解素和金屬蛋白酶(ADAMTS1)。

ADAMTS蛋白家族包括20個(gè)成員，其中ADAMTS-1和ADAMTS-4導(dǎo)致組織破壞，并與動(dòng)脈粥樣硬化等血管疾病有關(guān)。研究表明，大多數(shù)被研究的ADAMTS，特別是ADAMTS-1和ADAMTS-4成員在mRNA水平上的表達(dá)增加，在與炎癥細(xì)胞浸潤和主動(dòng)脈壁破壞相關(guān)的動(dòng)脈瘤的發(fā)展中有很大關(guān)系。

ADAMTS-4通過消化蛋白聚糖(包括高聚糖、聚集蛋白和decorin)或糖蛋白(如纖維連接蛋白)來促進(jìn)ECM的周轉(zhuǎn)。

ADAMTS-1通過結(jié)合和隔離生長因子來抑制細(xì)胞增殖，特別是血管內(nèi)皮生長因子和成纖維細(xì)胞生長因子。另一方面，ADAMTS-1通過消化versican和組織因子通路抑制劑-2在ECM重塑中發(fā)揮作用。硫酸軟骨素是一種硫酸軟骨素蛋白多糖，在細(xì)胞間信號傳導(dǎo)和連接細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)中起著關(guān)鍵作用。這表明ADAMTS-1和ADAMTS-4蛋白水平的升高可能部分地導(dǎo)致了硫酸軟骨素降解的增加。此外，葡聚糖可以被基質(zhì)金屬蛋白酶切割，因此ECM的破壞可能是ADAMTS蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶和其他細(xì)胞外蛋白酶切割的共同結(jié)果。

ADAMTS-4還可以分解matrilin-3、α -2巨球蛋白、軟骨寡聚基質(zhì)蛋白和纖維調(diào)節(jié)蛋白。

ADAMTS蛋白水平升高表現(xiàn)為彈性片層深度破壞、外膜巨噬細(xì)胞豐富、外周血中性粒細(xì)胞升高、動(dòng)脈瘤早期炎癥因子表達(dá)顯著升高。這直接提示炎癥進(jìn)展過程中ADAMTS蛋白的高表達(dá)可促進(jìn)動(dòng)脈血管病理改變的發(fā)生。ADAMTS蛋白在動(dòng)脈瘤的發(fā)生和發(fā)展中的重要性也得到了證實(shí)，報(bào)告表明ADAMTS1缺失減少了動(dòng)脈瘤的形成和破裂。ADAMTS1低表達(dá)在動(dòng)脈瘤形成早期通過抑制促炎細(xì)胞因子水平和巨噬細(xì)胞遷移抑制中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤，提示ADAMTS蛋白調(diào)控炎癥反應(yīng)，可能成為動(dòng)脈瘤治療的新靶點(diǎn)。