《金證研》南方資本中心 相寧/作者 浮生 西洲/風(fēng)控

2023年4月14日，軒竹生物科技股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱“軒竹生物”）控股股東四環(huán)醫(yī)藥控股集團(tuán)有限公司（以下簡(jiǎn)稱“四環(huán)醫(yī)藥”）發(fā)布自愿公告稱，軒竹生物根據(jù)其在研的1類新藥吡羅西尼II期研究成果，于2023年2月10日向美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)投稿，目前已接到通知其投稿將在海報(bào)論文中展示。軒竹生物稱，此次投稿被接收并展示，顯示出其吡羅西尼單藥的療效優(yōu)勢(shì)具有明顯的差異化特點(diǎn)，已得到專業(yè)人士認(rèn)可。

然而，在吡羅西尼得到認(rèn)可的背后，其單藥的上市之路或遇窘境。本次上市，四環(huán)醫(yī)藥為消除其在消化領(lǐng)域上與軒竹生物的同業(yè)競(jìng)爭(zhēng)，將注射用鹽酸羅沙替丁醋酸酯產(chǎn)品對(duì)外剝離，但旗下仍有企業(yè)官網(wǎng)在售產(chǎn)品包括競(jìng)品鹽酸羅沙替丁醋酸酯產(chǎn)品。此外，軒竹生物宣稱其在2019年7月后擁有了獨(dú)立的臨床研發(fā)團(tuán)隊(duì)，并獨(dú)自開(kāi)展安納拉唑鈉與吡羅西尼的III期臨床試驗(yàn)，然而，此后兩項(xiàng)藥物的III期臨床試驗(yàn)的申報(bào)均有四環(huán)醫(yī)藥控制的企業(yè)參與的“身影”。

值得關(guān)注的是，軒竹生物將以療效遠(yuǎn)低于聯(lián)合治療的吡羅西尼單藥，適應(yīng)于HR+/HER2-晚期乳腺癌的單臂臨床試驗(yàn)上市。事實(shí)上，HR+/HER2-晚期乳腺癌的適應(yīng)癥，或并不屬于單臂臨床試驗(yàn)上市的適用范圍，而軒竹生物堅(jiān)持單臂試驗(yàn)申請(qǐng)上市，未來(lái)或存變數(shù)。

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一、關(guān)聯(lián)方業(yè)務(wù)涉競(jìng)品涉嫌選擇性披露，清理同業(yè)競(jìng)爭(zhēng)或系“表面功夫”

在準(zhǔn)備提出上市申請(qǐng)時(shí)，企業(yè)會(huì)根據(jù)其制定的同業(yè)競(jìng)爭(zhēng)解決方案來(lái)清理同業(yè)競(jìng)爭(zhēng)問(wèn)題。

此番上市，軒竹生物及其控股股東四環(huán)醫(yī)藥擬根據(jù)適應(yīng)癥范圍劃分來(lái)清理同業(yè)競(jìng)爭(zhēng)。其中，對(duì)于消化領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品，四環(huán)醫(yī)藥將其旗下注射用鹽酸羅沙替丁醋酸酯對(duì)外剝離。蹊蹺的是，四環(huán)醫(yī)藥控制的企業(yè)，在其官網(wǎng)或仍對(duì)外銷售鹽酸羅沙替丁醋酸酯產(chǎn)品。

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1.1 為清理同業(yè)競(jìng)爭(zhēng)，控股股東四環(huán)醫(yī)藥將其旗下消化領(lǐng)域產(chǎn)品剝離

據(jù)軒竹生物簽署日為2023年2月27日的招股說(shuō)明書(shū)（以下簡(jiǎn)稱“招股書(shū)”），軒竹生物實(shí)控人為CHE FENGSHENG（車馮升）、GUO WEICHENG（郭維城）、ZHANG JIONGLONG（張炯龍）及孟憲慧，四人通過(guò)四環(huán)醫(yī)藥間接控制軒竹生物62.3892%股份的表決權(quán)，為軒竹生物的實(shí)際控制人。四環(huán)醫(yī)藥則系軒竹生物的控股股東。

而軒竹生物與控股股東四環(huán)醫(yī)藥的同業(yè)競(jìng)爭(zhēng)問(wèn)題引起監(jiān)管層問(wèn)詢。

據(jù)軒竹生物出具日為2022年12月22日的《關(guān)于軒竹生物科技股份有限公司首次公開(kāi)發(fā)行股票并在科創(chuàng)板上市申請(qǐng)文件的首輪審核問(wèn)詢函的回復(fù)》（以下簡(jiǎn)稱“首輪問(wèn)詢回復(fù)”），監(jiān)管層要求軒竹生物結(jié)合控股股東、實(shí)際控制人控制的其他與醫(yī)藥相關(guān)的業(yè)務(wù)板塊的產(chǎn)品、在研項(xiàng)目所針對(duì)的適應(yīng)癥、運(yùn)用的科室情況，及其與軒竹生物的比較情況，進(jìn)一步分析軒竹生物與上述企業(yè)之間是否存在或有潛在同業(yè)競(jìng)爭(zhēng)、以及防范利益沖突的措施。

對(duì)此，軒竹生物披露了其控股股東及實(shí)際控制人控制的其他與醫(yī)藥相關(guān)的業(yè)務(wù)板塊的產(chǎn)品、在研項(xiàng)目所針對(duì)的適應(yīng)癥、運(yùn)用的科室情況。

對(duì)于同業(yè)競(jìng)爭(zhēng)問(wèn)詢，軒竹生物稱，其與控股股東及實(shí)際控制人控制的其他藥企不存在同業(yè)競(jìng)爭(zhēng)或潛在同業(yè)競(jìng)爭(zhēng)問(wèn)題。且為防范利益沖突，軒竹生物與控股股東、實(shí)控人控制的其他醫(yī)藥板塊企業(yè)嚴(yán)格按照適應(yīng)癥領(lǐng)域進(jìn)行了業(yè)務(wù)切分。

具體來(lái)說(shuō)，軒竹生物從事抗腫瘤、消化及非酒精性脂肪肝領(lǐng)域創(chuàng)新藥的研發(fā)及商業(yè)化，其他醫(yī)藥板塊企業(yè)從事上述適應(yīng)癥領(lǐng)域以外產(chǎn)品的研發(fā)及商業(yè)化。根據(jù)上述適應(yīng)癥切分原則，軒竹生物及其他醫(yī)藥企業(yè)板塊企業(yè)已完成一系列資產(chǎn)剝離或終止，軒竹生物與其他醫(yī)藥板塊的業(yè)務(wù)邊界清晰明確。

據(jù)首輪問(wèn)詢回復(fù)，軒竹生物控股股東及實(shí)際控制人控制的其他醫(yī)藥板塊企業(yè)中進(jìn)行消化領(lǐng)域業(yè)務(wù)剝離的操作主體為四環(huán)醫(yī)藥4家下屬子公司，包括北京四環(huán)制藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱“北京四環(huán)”）、吉林津升制藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱“津升制藥”）、吉林四環(huán)制藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱“吉林四環(huán)”）、海南四環(huán)醫(yī)藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱“海南四環(huán)”）。

具體來(lái)看剝離操作，首先，海南四環(huán)于2021年8月出資設(shè)立全資子公司北京軒升制藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱“軒升制藥”）。

2022年2月，北京四環(huán)將注射用鹽酸羅沙替丁醋酸酯等消化領(lǐng)域產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓給軒升制藥，并停止其他消化領(lǐng)域品種的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化。

2022年3月，津升制藥、吉林四環(huán)將二者持有的消化領(lǐng)域品種轉(zhuǎn)讓給軒升制藥。

2022年4月，海南四環(huán)將其持有的軒升制藥股權(quán)轉(zhuǎn)讓給無(wú)關(guān)聯(lián)第三方。

至此，四環(huán)醫(yī)藥及其下屬子公司完成了消化領(lǐng)域業(yè)務(wù)的剝離。

然而，四環(huán)醫(yī)藥旗下企業(yè)或仍從事消化領(lǐng)域藥物的生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)。

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1.2 四環(huán)醫(yī)藥旗下匯康制藥仍在官網(wǎng)銷售消化領(lǐng)域產(chǎn)品，問(wèn)詢回復(fù)或未提及

據(jù)首輪問(wèn)詢回復(fù)，截至出具日2022年12月22日，吉林匯康制藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱“匯康制藥”）系軒竹生物實(shí)際控制人通過(guò)四環(huán)醫(yī)藥控制的企業(yè)，成立于2016年，主營(yíng)業(yè)務(wù)為原料藥、醫(yī)藥中間體、藥品生產(chǎn)，是四環(huán)醫(yī)藥的原料藥生產(chǎn)基地，也是四環(huán)醫(yī)藥仿制藥板塊重要的研發(fā)及生產(chǎn)主體。

此而且，匯康制藥適應(yīng)癥領(lǐng)域?yàn)樯婕靶哪X血管、神經(jīng)系統(tǒng)、抗凝藥藥品的研發(fā)生產(chǎn)，運(yùn)用于心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、血液科等科室。

然而，首輪問(wèn)詢回復(fù)中對(duì)匯康制藥的適應(yīng)癥領(lǐng)域，或未完整披露。

據(jù)匯康制藥官網(wǎng)，截至查詢?nèi)?023年6月11日，匯康制藥官網(wǎng)首頁(yè)的“產(chǎn)品推薦”一欄中，鹽酸羅沙替丁醋酸酯赫然在列。

而前文提及，鹽酸羅沙替丁醋酸酯屬于消化領(lǐng)域產(chǎn)品。

可見(jiàn)，軒竹生物在首輪問(wèn)詢回復(fù)中披露四環(huán)醫(yī)藥清理消化領(lǐng)域產(chǎn)品業(yè)務(wù)情況時(shí)，并未提及四環(huán)醫(yī)藥旗下匯康制藥及其銷售的鹽酸羅沙替丁醋酸酯產(chǎn)品相關(guān)情況。并且，首輪問(wèn)詢回復(fù)中對(duì)匯康制藥產(chǎn)品的適應(yīng)癥介紹中，亦未提及消化領(lǐng)域。

事實(shí)上，不僅系官網(wǎng)，匯康制藥還通過(guò)公開(kāi)推廣平臺(tái)銷售鹽酸羅沙替丁醋酸酯。

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1.3 公開(kāi)推廣平臺(tái)顯示，截至查詢?nèi)諈R康制藥仍對(duì)外銷售鹽酸羅沙替丁醋酸酯

據(jù)公開(kāi)信息，截至查詢?nèi)?023年6月11日，匯康制藥在一家化工行業(yè)推廣平臺(tái)上，設(shè)有供應(yīng)商賬號(hào)“吉林匯康制藥有限公司”。根據(jù)該賬號(hào)的企業(yè)認(rèn)證信息，該賬號(hào)的背后主體為匯康制藥。

據(jù)匯康制藥賬號(hào)的產(chǎn)品目錄，該賬號(hào)所提供的產(chǎn)品包括鹽酸羅沙替丁醋酸酯。

另外，在2023年，匯康制藥還取得了對(duì)鹽酸羅沙替丁醋酸酯的藥品生產(chǎn)許可。

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1.4 2023年1月匯康制藥取得藥品生產(chǎn)許可證，涵蓋上述產(chǎn)品原料藥制作

據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局信息，截至查詢?nèi)?023年6月11日，匯康制藥持有一項(xiàng)藥品生產(chǎn)許可證，許可證編號(hào)為“吉20170317”，生產(chǎn)范圍包括鹽酸羅沙替丁醋酸酯的原料藥制作。該許可證的發(fā)證日期為2023年1月10日，有效期至2027年11月8日。

也就是說(shuō)，通過(guò)最新取得原料藥的藥品生產(chǎn)許可證，以及公開(kāi)銷售相關(guān)藥品等情況不難發(fā)現(xiàn)，四環(huán)醫(yī)藥控制的企業(yè)業(yè)務(wù)或涉及消化領(lǐng)域產(chǎn)品。而此番上市，軒竹生物稱四環(huán)醫(yī)藥及其下屬子公司完成了消化領(lǐng)域業(yè)務(wù)的剝離，該說(shuō)法是否存在虛假陳述的嫌疑？而軒竹生物對(duì)于其關(guān)聯(lián)方產(chǎn)品適應(yīng)癥是否涉嫌選擇性披露？

進(jìn)一步而言，控股股東四環(huán)醫(yī)藥對(duì)同業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的情形，是否尚未完全清理？尚待監(jiān)管進(jìn)一步核查。

另一方面，軒竹生物自稱獨(dú)立開(kāi)展臨床試驗(yàn)背后，或難以站得住腳。

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二、多項(xiàng)試驗(yàn)由控股股東“插手”申報(bào)，自稱獨(dú)立開(kāi)展核心在研藥物臨床試驗(yàn)或遭打臉

能否獨(dú)立開(kāi)展臨床研發(fā)業(yè)務(wù)，是衡量藥物研發(fā)企業(yè)研發(fā)實(shí)力的重要標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于軒竹生物來(lái)說(shuō)，其獨(dú)立臨床研發(fā)能力存疑。

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2.1 成立之初并無(wú)研發(fā)能力，研發(fā)管線與相關(guān)人員整合自控股股東四環(huán)醫(yī)藥

據(jù)招股書(shū)，軒竹生物成立于2018年9月5日，其旗下兩大子公司軒竹（北京）醫(yī)藥科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱“北京軒竹”）與山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱“山東軒竹”）則分別成立于2018年12月10日及2002年4月23日。

據(jù)首輪問(wèn)詢回復(fù),軒竹生物母公司設(shè)立之初，主要系作為資本運(yùn)作及上市主體，承擔(dān)投資控股職能，未開(kāi)展實(shí)際經(jīng)營(yíng)業(yè)務(wù)，未形成主要產(chǎn)品管線，亦無(wú)相關(guān)人員。后伴隨四環(huán)醫(yī)藥業(yè)務(wù)重組，四環(huán)醫(yī)藥將下屬腫瘤、消化、非酒精性脂肪肝、糖尿病、抗感染等領(lǐng)域創(chuàng)新藥研發(fā)管線及相關(guān)人員逐步整合至軒竹生物。

與此同時(shí)，軒竹生物的兩大子公司北京軒竹與山東軒竹，亦是從四環(huán)醫(yī)藥體系整合而來(lái)。

據(jù)首輪問(wèn)詢回復(fù),山東軒竹于2002年4月成立，2008年至2012年，四環(huán)醫(yī)藥下屬全資子公司海南四環(huán)，收購(gòu)山東軒竹為其新藥研究院，從事小分子創(chuàng)新藥臨床前研發(fā)工作。

而軒竹生物于2018年9月成立后，逐步通過(guò)后續(xù)股權(quán)收購(gòu)、業(yè)務(wù)重組和人員整合，完善其創(chuàng)新藥研發(fā)職能及產(chǎn)品管線。2018年10月，軒竹生物自海南四環(huán)同一控制下合并山東軒竹。

再來(lái)關(guān)注北京軒竹。

2018年12月，四環(huán)醫(yī)藥通過(guò)其下屬全資子公司北京四環(huán)設(shè)立北京軒竹作為獨(dú)立運(yùn)作的創(chuàng)新藥臨床研發(fā)主體，并將四環(huán)醫(yī)藥臨床研發(fā)中心的創(chuàng)新藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)整合至北京軒竹，旨在后續(xù)開(kāi)展軒竹生物的創(chuàng)新藥臨床研發(fā)相關(guān)工作。此后，四環(huán)醫(yī)藥下屬其他主體不再?gòu)氖萝幹裆锂a(chǎn)品管線對(duì)應(yīng)的臨床研發(fā)工作。

2019年7月，軒竹生物自北京四環(huán)同一控制下合并北京軒竹。整合完成后，軒竹生物成為四環(huán)醫(yī)藥體系內(nèi)獨(dú)立運(yùn)作的創(chuàng)新藥研發(fā)公司。

可見(jiàn)，軒竹生物成立之初并未開(kāi)展研發(fā)業(yè)務(wù)，其臨床前研發(fā)及臨床研發(fā)能力分別整合自原屬于四環(huán)醫(yī)藥體系下的山東軒竹與北京軒竹兩家公司。

并且，軒竹生物聲稱，自整合了北京軒竹后，將自主開(kāi)展臨床研發(fā)試驗(yàn)工作。

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2.2 軒竹生物稱2019年7月后，獨(dú)立開(kāi)展兩項(xiàng)核心在研產(chǎn)品的III期臨床試驗(yàn)

據(jù)招股書(shū)，截至簽署日2023年2月27日，安納拉唑鈉與XZP-3287吡羅西尼（以下簡(jiǎn)稱“吡羅西尼”）為軒竹生物的兩項(xiàng)核心在研產(chǎn)品。

招股書(shū)顯示，安納拉唑鈉項(xiàng)目的臨床研究工作于2013年啟動(dòng)，2019年1月前主要由北京四環(huán)開(kāi)展，而2019年1月后轉(zhuǎn)由北京軒竹主要開(kāi)展。

值得注意的是，因2019年7月前，軒竹生物尚未組建起臨床研發(fā)團(tuán)隊(duì)，安納拉唑鈉的臨床研究系基于四環(huán)醫(yī)藥安排北京四環(huán)主要完成。

據(jù)招股書(shū)，2019年7月后，北京軒竹對(duì)應(yīng)的研發(fā)資源、部分臨床研發(fā)人員重組進(jìn)軒竹生物，軒竹生物擁有了自身臨床研發(fā)團(tuán)隊(duì)并繼續(xù)推進(jìn)相關(guān)項(xiàng)目的臨床研發(fā)活動(dòng)，北京四環(huán)不再?gòu)氖萝幹裆镌谘挟a(chǎn)品的臨床研發(fā)。

同樣在2019年7月之后，軒竹生物在繼續(xù)開(kāi)展前期臨床試驗(yàn)外，獨(dú)立自主啟動(dòng)并開(kāi)展安納拉唑鈉項(xiàng)目針對(duì)十二指腸潰瘍的臨床III期試驗(yàn)，并申報(bào)NDA、啟動(dòng)并開(kāi)展針對(duì)成人反流性食管炎的臨床II期試驗(yàn)。

對(duì)于上述軒竹生物另一項(xiàng)核心在研產(chǎn)品吡羅西尼，招股書(shū)則稱其臨床研究工作啟動(dòng)于2017年，2019年1月前主要由四環(huán)醫(yī)藥下屬子公司吉林四環(huán)開(kāi)展，其后則主要由北京軒竹開(kāi)展。

2019年7月之后，軒竹生物在繼續(xù)開(kāi)展前期臨床試驗(yàn)外，獨(dú)立自主啟動(dòng)并開(kāi)展吡羅西尼項(xiàng)目聯(lián)合氟維司群的臨床III期試驗(yàn)和聯(lián)合芳香化酶抑制劑的臨床III期試驗(yàn)。吉林四環(huán)不再參與軒竹生物在研產(chǎn)品的臨床研發(fā)。

可見(jiàn)，對(duì)于軒竹生物來(lái)說(shuō)，2019年7月系重要時(shí)間節(jié)點(diǎn)，可獨(dú)立自主開(kāi)展工作。

然而，實(shí)際情況或與上述情形相悖。

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2.3 2019年末子公司仍與北京四環(huán)共同申請(qǐng)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)狀態(tài)為已完成

據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，試驗(yàn)“安納拉唑鈉腸溶片治療十二指腸潰瘍的III期臨床研究”（以下簡(jiǎn)稱“試驗(yàn)一”），登記號(hào)為CTR20192626，申請(qǐng)人為山東軒竹與北京四環(huán)，首次公示信息日期為2019年12月24日。截至查詢?nèi)?023年6月11日，試驗(yàn)一的試驗(yàn)狀態(tài)為已完成。

試驗(yàn)一所公示的試驗(yàn)內(nèi)容中，對(duì)應(yīng)的藥物為安納拉唑鈉腸溶片，試驗(yàn)專業(yè)題目為“評(píng)價(jià)安納拉唑鈉腸溶片對(duì)比雷貝拉唑鈉腸溶片治療十二指腸潰瘍的有效性和安全性的III期臨床研究”，適應(yīng)癥為十二指腸潰瘍。試驗(yàn)版本日期為2019年11月29日。聯(lián)系人為葛永杰，聯(lián)系人郵政地址為北京市朝陽(yáng)區(qū)住邦2000商務(wù)中心2號(hào)樓21層。

此次試驗(yàn)中，主要試驗(yàn)?zāi)康臑樵u(píng)估安納拉唑鈉腸溶片治療十二指腸潰瘍的有效性，驗(yàn)證安納拉唑鈉腸溶片的療效非劣效于雷貝拉唑鈉腸溶片，試驗(yàn)分期為III期，試驗(yàn)人數(shù)為448人。

從適應(yīng)癥及試驗(yàn)分期來(lái)看，試驗(yàn)一與軒竹生物所稱獨(dú)立開(kāi)展的安納拉唑鈉項(xiàng)目針對(duì)十二指腸潰瘍的臨床III期試驗(yàn)，或?yàn)橥辉囼?yàn)（以下統(tǒng)稱為“試驗(yàn)一”）。

此外，據(jù)招股書(shū)，截至簽署日2023年2月27日，葛永杰系軒竹生物股權(quán)激勵(lì)平臺(tái)北?？蒲跑幹裢顿Y合伙企業(yè)（有限合伙）的有限合伙人，亦是安納拉唑鈉項(xiàng)目NDA申報(bào)階段的牽頭人員之一。

至此不難發(fā)現(xiàn)，軒竹生物披露的獨(dú)立開(kāi)展的安納拉唑鈉項(xiàng)目針對(duì)十二指腸潰瘍的臨床III期試驗(yàn)，實(shí)際系由山東軒竹與北京四環(huán)共同申請(qǐng)。

不僅如此，試驗(yàn)一中聯(lián)系人葛永杰，系NDA申報(bào)階段的牽頭人之一，但同時(shí)，葛永杰預(yù)留的郵政地址，指向了軒竹生物控股股東四環(huán)醫(yī)藥旗下公司。

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2.4 上述共同申請(qǐng)的試驗(yàn)的聯(lián)系人郵政地址，指向控股股東旗下企業(yè)惠升生物

據(jù)招股書(shū)，惠升生物制藥股份有限公司（曾用名吉林惠升生物制藥有限公司，以下簡(jiǎn)稱“惠升生物”），系軒竹生物實(shí)際控制人通過(guò)四環(huán)醫(yī)藥控制的企業(yè)。

據(jù)惠升生物官網(wǎng)，截至查詢?nèi)?023年6月11日，惠升生物旗下的臨床研究中心辦公室，北京惠之衡生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱“惠之衡生科”）的聯(lián)系地址為北京市朝陽(yáng)區(qū)八里莊西里住邦2000（商務(wù)中心）2號(hào)樓21層。

不難發(fā)現(xiàn)，惠之衡生科的聯(lián)系地址，與試驗(yàn)一的聯(lián)系人葛永杰的郵政地址一致。

據(jù)市場(chǎng)監(jiān)督管理局公開(kāi)信息，惠之衡生科成立至今，均是惠升生物的全資子公司。同時(shí)惠升生物成立起，均由四環(huán)醫(yī)藥控股。

種種跡象表明，軒竹生物與四環(huán)醫(yī)藥，聯(lián)合申報(bào)試驗(yàn)一，二者或并未“分家”。

除此之外，試驗(yàn)一的申報(bào)或還由四環(huán)醫(yī)藥提供贊助。

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2.5 試驗(yàn)一贊助方、責(zé)任方均為四環(huán)醫(yī)藥，還“借用”賬戶注冊(cè)試驗(yàn)信息

據(jù)美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書(shū)館ClinicalTrials（以下簡(jiǎn)稱“CT”）數(shù)據(jù)顯示，試驗(yàn)“評(píng)估安納拉唑鈉在十二指腸潰瘍患者中的療效和安全性的3期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”的適應(yīng)癥為十二指腸潰瘍，試驗(yàn)階段為3期，首次發(fā)布時(shí)間為2020年1月2日，試驗(yàn)人數(shù)為448人。

比照試驗(yàn)適應(yīng)癥、試驗(yàn)名稱、試驗(yàn)階段、首次發(fā)布時(shí)間以及試驗(yàn)人數(shù)可知，CT披露的上述試驗(yàn)，或?yàn)榍笆鲕幹裆锏脑囼?yàn)一。

據(jù)CT披露的信息，試驗(yàn)一的贊助方和責(zé)任方均為四環(huán)醫(yī)藥，該試驗(yàn)的PRS賬戶為四環(huán)醫(yī)藥，驗(yàn)證日期為2019年11月。

據(jù)CT網(wǎng)站釋義，PRS是指協(xié)議注冊(cè)和結(jié)果系統(tǒng)，必須擁有PRS賬戶才能在CT上注冊(cè)研究信息。CT會(huì)為注冊(cè)的組織提供一個(gè)PRS賬戶，注冊(cè)組織應(yīng)指定一名或多名PRS管理員來(lái)管理賬戶。

也就是說(shuō)，招股書(shū)所稱獨(dú)立開(kāi)展的試驗(yàn)一，實(shí)際上或需借用四環(huán)醫(yī)藥的PRS賬戶來(lái)注冊(cè)研究信息，且該項(xiàng)試驗(yàn)的贊助方和責(zé)任方均為控股股東四環(huán)醫(yī)藥。在此情況下，該試驗(yàn)?zāi)芊裾嬲龅接绍幹裆铼?dú)立開(kāi)展？對(duì)此，軒竹生物是否涉嫌虛假陳述？

實(shí)際上，四環(huán)醫(yī)藥“助力”軒竹生物在研產(chǎn)品試驗(yàn)的情形，并非個(gè)例。

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2.6 2020年起，與四環(huán)醫(yī)藥兩家下屬公司共同申請(qǐng)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)

據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，試驗(yàn)“安納拉唑鈉腸溶片藥代動(dòng)力學(xué)相互作用臨床研究”（以下簡(jiǎn)稱“試驗(yàn)二”），登記號(hào)為CTR20200880，申請(qǐng)人為山東軒竹與北京四環(huán)，首次公示日期為2020年5月21日。

試驗(yàn)二所使用藥物為安納拉唑鈉，試驗(yàn)專業(yè)題目為“安納拉唑鈉腸溶片、阿莫西林、克拉霉素、枸櫞酸鉍鉀藥代動(dòng)力學(xué)相互作用單中心、隨機(jī)、開(kāi)放、交叉臨床研究”。適應(yīng)癥為十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎等胃酸相關(guān)性疾病，包括輔助用于根除幽門螺旋桿菌。

截至查詢?nèi)?023年6月11日，試驗(yàn)二的試驗(yàn)狀態(tài)為已完成。

試驗(yàn)二的試驗(yàn)方案版本日期為2020年8月11日，聯(lián)系人亦為葛永杰，聯(lián)系人郵政地址亦為北京市朝陽(yáng)區(qū)八里莊西里住邦2000（商務(wù)中心）2號(hào)樓21層。

也就是說(shuō)，試驗(yàn)二的申請(qǐng)人及聯(lián)系人郵政地址中，同樣出現(xiàn)控股股東控制企業(yè)的“身影”。

無(wú)獨(dú)有偶，試驗(yàn)“[14C]-安納拉唑鈉物質(zhì)平衡臨床試驗(yàn)”（以下簡(jiǎn)稱“試驗(yàn)三”），登記號(hào)為CTR20201309，申請(qǐng)人為山東軒竹和北京四環(huán)，首次公示日期為2020年7月8日。

試驗(yàn)三公示的試驗(yàn)內(nèi)容中，所使用藥物為安納拉唑鈉，試驗(yàn)專業(yè)題目為“單中心、開(kāi)放、單劑量的物質(zhì)平衡試驗(yàn)，研究口服20mg/100μCi[14C]-安納拉唑鈉腸溶膠囊后體內(nèi)吸收、代謝和排泄”。適應(yīng)癥為十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎等胃酸相關(guān)性疾病，包括輔助用于根除幽門螺旋桿菌。

截至查詢?nèi)?023年6月11日，試驗(yàn)三的試驗(yàn)狀態(tài)為已完成。

試驗(yàn)三的試驗(yàn)方案版本日期為2020年4月7日，聯(lián)系人同為葛永杰，聯(lián)系人郵政地址仍為北京市朝陽(yáng)區(qū)八里莊西里住邦2000（商務(wù)中心）2號(hào)樓21層。

問(wèn)題尚未結(jié)束，軒竹生物另一在研藥品吡羅西尼的臨床試驗(yàn)亦是如此。

據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，試驗(yàn)“吡羅西尼片聯(lián)合氟維司群治療既往內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的HR+、Her2-晚期乳腺癌的III期臨床試驗(yàn)”（以下簡(jiǎn)稱“試驗(yàn)四”），登記號(hào)CTR20212307，申請(qǐng)人為山東軒竹和吉林四環(huán)，首次公示日期為2021年9月24日。

所公示試驗(yàn)內(nèi)容中，所使用藥物為吡羅西尼片，試驗(yàn)專業(yè)題目為“吡羅西尼片（XZP-3287）聯(lián)合氟維司群對(duì)比安慰劑聯(lián)合氟維司群治療既往內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的HR陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌的多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、III期臨床研究”。適應(yīng)癥為HR陽(yáng)性Her2陰性局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

截至查詢?nèi)?023年6月11日，試驗(yàn)四的試驗(yàn)狀態(tài)仍處于進(jìn)行中。

試驗(yàn)四的方案版本日期為2022年3月28日，試驗(yàn)主要目的為比較吡羅西尼片聯(lián)合氟維司群與安慰劑聯(lián)合氟維司群治療既往內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的HR陽(yáng)性、HER2陰性的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌受試者的有效性（無(wú)進(jìn)展生存期），試驗(yàn)分期為III期。

比照試驗(yàn)四的名稱、試驗(yàn)題目、試驗(yàn)主要目的以及試驗(yàn)分期可知，試驗(yàn)四與軒竹生物在問(wèn)詢回復(fù)中所稱其獨(dú)立開(kāi)展的吡羅西尼項(xiàng)目聯(lián)合氟維司群的臨床III期試驗(yàn)，或?yàn)橥豁?xiàng)目。

即該項(xiàng)目仍在進(jìn)行中，其申請(qǐng)人中仍出現(xiàn)四環(huán)醫(yī)藥旗下吉林四環(huán)的“身影”。

此外，試驗(yàn)“[14C]吡羅西尼在中國(guó)男性健康受試者體內(nèi)的物質(zhì)平衡研究”（以下簡(jiǎn)稱“試驗(yàn)五”）申請(qǐng)人為山東軒竹和吉林四環(huán)，首次公示日期為2022年7月21日。

截至查詢?nèi)?023年6月11日，試驗(yàn)五處于進(jìn)行中狀態(tài)。所公示試驗(yàn)內(nèi)容中，所使用藥物為吡羅西尼片，試驗(yàn)專業(yè)題目為“[14C]吡羅西尼在中國(guó)男性健康受試者體內(nèi)的物質(zhì)平衡與生物轉(zhuǎn)化研究”，適應(yīng)癥為實(shí)體瘤，試驗(yàn)狀態(tài)為“進(jìn)行中尚未招募”。

這意味著，至少直至2022年7月，軒竹生物的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中，控股股東四環(huán)醫(yī)藥及旗下企業(yè)卻參與申報(bào)等。

值得一提的是，據(jù)招股書(shū)，軒竹生物與四環(huán)醫(yī)藥的關(guān)聯(lián)采購(gòu)中未包含協(xié)助臨床研發(fā)事項(xiàng)。

面對(duì)上述情形，招股書(shū)所稱2019年7月后所具備的獨(dú)立臨床研發(fā)團(tuán)隊(duì)，是否僅為“空話”？或要打上“問(wèn)號(hào)”。

雪上加霜的是，軒竹生物核心產(chǎn)品的上市之路或顯“崎嶇”。

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三、核心在研產(chǎn)品治療效果有限，堅(jiān)持單臂試驗(yàn)申請(qǐng)上市或“生變”

《單臂試驗(yàn)支持上市的抗腫瘤藥進(jìn)入關(guān)鍵試驗(yàn)前臨床方面溝通交流技術(shù)指導(dǎo)原則》提出，單臂試驗(yàn)支持上市適用于在嚴(yán)重危及生命且缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療手段的難治疾病背景下，療效突出的單藥治療。

對(duì)于在研藥品吡羅西尼，軒竹生物將憑借其單藥作用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的單臂試驗(yàn)中優(yōu)秀的有效性申請(qǐng)上市。然而，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，HR+/HER2-晚期乳腺癌或并不屬于單臂試驗(yàn)上市的適應(yīng)癥適用范圍，并且其同行公司在與CDE溝通后亦得出相同結(jié)論。

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3.1 吡羅西尼系核心在研產(chǎn)品，以單藥治療HR+/HER2-晚期乳腺癌適應(yīng)癥上市

據(jù)招股書(shū)，吡羅西尼屬于CDK4/6抑制劑，系軒竹生物核心在研產(chǎn)品之一，在HR+/HER2-晚期乳腺癌臨床適應(yīng)癥上，軒竹生物通過(guò)吡羅西尼聯(lián)合氟維司群、聯(lián)合AI類藥物以及單藥分別開(kāi)展不同臨床試驗(yàn)研究。

其中，用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的吡羅西尼單藥有效性，受到問(wèn)詢。

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3.2 單藥治療效果遠(yuǎn)不如聯(lián)合治療情況下仍堅(jiān)持單藥試驗(yàn)，稱有效性數(shù)據(jù)更優(yōu)

據(jù)出具日為2023年1月31日的《關(guān)于軒竹生物科技股份有限公司首次公開(kāi)發(fā)行股票并在科創(chuàng)板上市申請(qǐng)文件的第二輪審核問(wèn)詢函的回復(fù)》（以下簡(jiǎn)稱“二輪問(wèn)詢回復(fù)”），CDK4/6抑制劑目前沒(méi)有單藥適應(yīng)癥獲批，臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌診療指南推薦的治療方案為內(nèi)分泌治療聯(lián)合CDK4/6抑制劑；并且根據(jù)阿貝西利的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，聯(lián)合治療所延長(zhǎng)的中位生存期以及達(dá)到的客觀緩解率ORR，均高于兩個(gè)單藥效果的簡(jiǎn)單加和。

需要說(shuō)明的是，截至招股書(shū)簽署日2023年2月27日，國(guó)內(nèi)共有3款獲得NMPA批準(zhǔn)上市的CDK4/6抑制劑，其中之一的阿貝西利更是唯一一個(gè)在美國(guó)食品藥物監(jiān)管局（以下簡(jiǎn)稱“FDA”）單藥獲批用于多線治療失敗的HR+/HER2-乳腺癌患者的藥物。

因此，監(jiān)管層要求軒竹生物說(shuō)明在CDK4/6抑制劑單藥治療效果遠(yuǎn)不如聯(lián)合治療的情況下，進(jìn)行單藥適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)的原因與考慮，以及單藥治療是否具備臨床價(jià)值及獲批可行性。

對(duì)此，軒竹生物回應(yīng)稱，在進(jìn)行單藥劑量爬坡和擴(kuò)展研究時(shí)，觀察到吡羅西尼單藥治療晚期乳腺癌的客觀緩解率（ORR），超過(guò)了單藥化療以及阿貝西利的單藥數(shù)據(jù)，具備良好的藥效和單藥治療的潛力。因此計(jì)劃通過(guò)單藥適應(yīng)癥申請(qǐng)有條件批準(zhǔn)加速產(chǎn)品上市。

同時(shí)，吡羅西尼的單臂試驗(yàn)研究方案于2020年5月定稿，彼時(shí)僅一款進(jìn)口藥物哌柏西利于國(guó)內(nèi)上市，CDK4/6抑制劑藥物的使用尚未普及。軒竹生物主要參考阿貝西利的MONARCH 1研究進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)?？紤]到HR+/HER2-晚期乳腺癌患者末線治療無(wú)有效治療方案而開(kāi)展此臨床試驗(yàn)。

基于當(dāng)時(shí)疾病治療方案、研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境以及吡羅西尼單藥治療有效性優(yōu)異等考慮因素，軒竹生物決定繼續(xù)開(kāi)展吡羅西尼單藥適應(yīng)癥的研究。

可見(jiàn)，軒竹生物認(rèn)為，吡羅西尼作為CDK4/6抑制劑，雖單藥療效不如聯(lián)合療效，但其有效性數(shù)據(jù)優(yōu)于阿貝西利，故將繼續(xù)對(duì)吡羅西尼單藥適應(yīng)癥的研究。

然而，軒竹生物所提到的以單臂試驗(yàn)結(jié)果支持吡羅西尼單藥用于HR+/HER2-晚期乳腺癌適應(yīng)癥上市，或?qū)⒚媾R考驗(yàn)。

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3.3 稱根據(jù)《指導(dǎo)原則》可憑單臂試驗(yàn)上市，截至2023年1月未與CDE溝通

據(jù)首輪問(wèn)詢回復(fù)，截至出具日2022年12月22日，軒竹生物正在開(kāi)展用于治療既往多線內(nèi)分泌治療和化療進(jìn)展的HR+/HER2-晚期乳腺癌（以下簡(jiǎn)稱“適應(yīng)癥一”）的吡羅西尼單藥I/II期臨床試驗(yàn)，擬根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)與國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱“CDE”）溝通NDA申報(bào)事宜。

據(jù)招股書(shū)，上述單藥I/II期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為單臂臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。由于是單藥治療，其可發(fā)揮的藥效相對(duì)于聯(lián)合治療效果有限。是否能獲批上市將需要與CDE進(jìn)行溝通咨詢，其獲批與否存在不確定性。

因此，監(jiān)管層要求軒竹生物結(jié)合CDK4/6抑制劑在境內(nèi)外單臂獲批上市情況、相關(guān)單藥的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及獲批情況、前期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、與CDE溝通的具體進(jìn)展，進(jìn)一步分析使用單臂試驗(yàn)數(shù)據(jù)申請(qǐng)上市的可能性。

對(duì)此，軒竹生物回復(fù)稱根據(jù)《單臂試驗(yàn)支持上市的抗腫瘤藥進(jìn)入關(guān)鍵試驗(yàn)前臨床方面溝通交流技術(shù)指導(dǎo)原則》，單臂試驗(yàn)適用于在嚴(yán)重危及生命且缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療手段的難治疾病背景下，療效突出的單藥治療。

進(jìn)一步而言，軒竹生物根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果分析，吡羅西尼單藥用于適應(yīng)癥一，其腫瘤的明顯縮小可歸因于試驗(yàn)藥物，且客觀緩解率及緩解持續(xù)時(shí)間數(shù)據(jù)有效，符合《抗腫瘤藥臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》中“單臂試驗(yàn)”的有關(guān)內(nèi)容。

而對(duì)于“當(dāng)前沒(méi)有其他治療方法的情況”這一要求，軒竹生物則稱乳腺癌領(lǐng)域研究進(jìn)展較快，關(guān)于“當(dāng)前沒(méi)有其他治療方法的情況”的定義在動(dòng)態(tài)變化，需要與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。

也就是說(shuō)，軒竹生物分析認(rèn)為，吡羅西尼的單臂臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)能夠提供支持上市批準(zhǔn)的有效性數(shù)據(jù)，但對(duì)于適應(yīng)癥一是否符合“嚴(yán)重危及生命且缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療手段的難治疾病”這一要求，則需要進(jìn)一步與CDE溝通。

據(jù)二輪問(wèn)詢回復(fù)，截至出具日2023年1月31日，軒竹生物已完成臨床試驗(yàn)入組，已取得初步臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，仍在持續(xù)進(jìn)行隨訪工作，擬完成最終的數(shù)據(jù)整理工作后與CDE進(jìn)行溝通咨詢，吡羅西尼申請(qǐng)單藥治療HR2+/HER2-的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者是否可行，將以CDE意見(jiàn)為準(zhǔn)。

即是說(shuō)，截至二輪問(wèn)詢回復(fù)出具日2023年1月31日，軒竹生物仍未就吡羅西尼單藥用于適應(yīng)癥一使用單臂試驗(yàn)上市問(wèn)題，與CDE進(jìn)行溝通。

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3.4 實(shí)際上，HR+/HER2-晚期乳腺癌或不屬于《指導(dǎo)原則》單臂試驗(yàn)上市適用范圍

據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心于2023年3月14日發(fā)布的《單臂臨床試驗(yàn)用于支持抗腫瘤藥上市申請(qǐng)的適用性技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱“指導(dǎo)原則”），對(duì)于單臂臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)用于抗腫瘤藥上市的適用性，需滿足研究人群無(wú)有效的治療選擇、試驗(yàn)藥物作用機(jī)制明確、適應(yīng)癥外部對(duì)照療效數(shù)據(jù)清晰、試驗(yàn)藥物有效性突出、安全性風(fēng)險(xiǎn)可控、屬于罕見(jiàn)腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行綜合考量。

其中對(duì)于“研究人群無(wú)有效的治療選擇”，指導(dǎo)原則解釋稱，惡性腫瘤作為危及生命的一類疾病，其中大多數(shù)患者仍然無(wú)法治愈，因此始終存在未被滿足的臨床需求。為了能夠給腫瘤患者提供獲益風(fēng)險(xiǎn)特征確切的治療，對(duì)于具有標(biāo)準(zhǔn)治療的腫瘤，通常不適合采用單臂試驗(yàn)，而應(yīng)該開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

對(duì)于無(wú)有效治療選擇的腫瘤（例如晚期難治復(fù)發(fā)腫瘤、或無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療的腫瘤、或?qū)?biāo)準(zhǔn)治療不耐受）患者，由于治療需求極為急迫，此時(shí)可以考慮采用SAT，使無(wú)藥可治的晚期惡性腫瘤患者，更早地接受到潛在的有效治療。

對(duì)于適應(yīng)癥一來(lái)說(shuō)，既往多線內(nèi)分泌治療和化療進(jìn)展的HR+/HER2-晚期乳腺癌未滿足“晚期難治復(fù)發(fā)腫瘤”或“無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療的腫瘤”，據(jù)此，適應(yīng)癥一或不滿足采取單臂試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果上市的條件。

不僅如此，軒竹生物的一家同行公司亦稱，適應(yīng)癥一不符合單臂試驗(yàn)數(shù)據(jù)上市的標(biāo)準(zhǔn)。

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3.5 同行藥企已與CDE溝通，亦表示該適應(yīng)癥不屬于單臂試驗(yàn)上市適用范圍

據(jù)招股書(shū)，截至2022年10月，國(guó)內(nèi)針對(duì)HR+/HER2-乳腺癌的CDK4/6抑制劑創(chuàng)新藥在研管線還包括廣州必貝特醫(yī)藥技術(shù)有限公司（以下簡(jiǎn)稱“必貝特”）的BEBT-209。

據(jù)必貝特出具日為2022年12月28日的《關(guān)于廣州必貝特醫(yī)藥股份有限公司首次公開(kāi)發(fā)行股票并在科創(chuàng)板上市申請(qǐng)文件的審核問(wèn)詢函之回復(fù)報(bào)告》（以下簡(jiǎn)稱“必貝特首輪問(wèn)詢回復(fù)”），BEBT-209既往接受內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的HR+/HER2-的局部晚期或晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的管線，于2022年6月啟動(dòng)III期臨床試驗(yàn)。

對(duì)于該試驗(yàn)開(kāi)展的原因，必貝特解釋稱HR+/HER2-乳腺癌已有一線或二線的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，因此，BEBT-209聯(lián)合氟維司群治療HR+/HER2-晚期乳腺癌不符合《單臂試驗(yàn)支持上市的抗腫瘤藥進(jìn)入關(guān)鍵試驗(yàn)前臨床方面溝通交流技術(shù)指導(dǎo)原則》與指導(dǎo)原則中單臂試驗(yàn)支持上市的適用情形，需開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

經(jīng)與CDE溝通，2021年12月CDE認(rèn)可必貝特BEBT-209聯(lián)合氟維司群治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的III期臨床試驗(yàn)研究方案的關(guān)鍵設(shè)計(jì)要點(diǎn)，同意開(kāi)展III期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)。

也就是說(shuō)，由于HR+/HER2-乳腺癌已有標(biāo)準(zhǔn)治療方案，BEBT-209無(wú)法通過(guò)單臂試驗(yàn)上市，同行藥企必貝特表示需開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且該試驗(yàn)方案經(jīng)過(guò)與CDE溝通后得到了認(rèn)可。

可見(jiàn)，在吡羅西尼單藥治療效果遠(yuǎn)不如聯(lián)合治療的情況下，軒竹生物仍堅(jiān)持以其單藥申請(qǐng)上市。值得注意的是，吡羅西尼的單藥上市申請(qǐng)系依靠單臂試驗(yàn)支持，而其適應(yīng)癥HR+/HER2-乳腺癌由于已有標(biāo)準(zhǔn)治療方案，按照指導(dǎo)原則與同行藥企與CDE溝通的結(jié)果來(lái)看，該適應(yīng)癥或并不符合單臂試驗(yàn)支持上市的適用情形，需開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

進(jìn)一步來(lái)說(shuō)，在療效欠缺與難以通過(guò)單臂試驗(yàn)上市申請(qǐng)的雙重壓力下，吡羅西尼單藥的上市是否存在阻礙？尚待解答。

唯天下至誠(chéng)，方能經(jīng)綸天下之大經(jīng)，立天下之大本。軒竹生物此番上市，尚有不少“難關(guān)”要闖。

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