阿爾茨海默?。ˋD），也就是人們常說的老年癡呆，是一種損害認(rèn)知功能的衰老相關(guān)神經(jīng)退行性疾病。在目前的主流腦科學(xué)研究中，大腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積、形成斑塊被認(rèn)為是導(dǎo)致阿爾茨海默病的根本原因[1]。

近日，美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院發(fā)表于權(quán)威期刊Nature子刊的論文發(fā)現(xiàn)，抗衰老藥物（Senolytic）達(dá)沙替尼+槲皮素能有效清除淀粉樣斑塊周圍的衰老小膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)斑塊降解，減輕阿爾茨海默病相關(guān)病理表現(xiàn)[2]。

小膠質(zhì)細(xì)胞是一種存在于大腦內(nèi)的巨噬細(xì)胞，它的主要職責(zé)是——“吃垃圾”。當(dāng)大腦產(chǎn)生神經(jīng)炎性斑塊、病原體、損傷的神經(jīng)元軸突等潛在微小病變時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞通過自噬-溶酶體途徑及時(shí)識(shí)別并清除它們，防止這些“小垃圾”擴(kuò)大為危害身體健康的疾病[3]。

當(dāng)阿爾茨海默典型病理改變——淀粉樣蛋白斑塊產(chǎn)生時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞緊緊圍繞在斑塊周圍，啟動(dòng)自噬，準(zhǔn)備“大吃一斤”。這種處于“備戰(zhàn)狀態(tài)”的小膠質(zhì)細(xì)胞，我們稱為“疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞”（disease-associated microglia，DAM）[2]。

為研究阿爾茨海默病理過程中疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞自噬狀態(tài)的改變，研究者建立了一種5xFAD小鼠模型，模擬人類的阿爾茨海默病理表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)該小鼠模型大腦中的DAM自噬活性增加。

這是一種理想的情況——DAM盡職盡責(zé)，將淀粉樣斑塊有效清除，讓我們的大腦一片清明。

但是，隨著時(shí)間的流逝，小膠質(zhì)細(xì)胞自噬功能下降，轉(zhuǎn)變?yōu)?strong>衰老相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞（senescence-associated microglia, SAM），逐漸“吃不動(dòng)了”。

研究者將在自噬-泛素樣共軛系統(tǒng)（autophagy-ubiquitin-like conjugation system）中編碼E1樣酶的Atg7基因敲除，觀察到：淀粉樣斑塊周圍小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少、增殖下降、形態(tài)發(fā)生多種病理改變、衰老相關(guān)分泌表型（SASP）分泌增多。

圖注：圖e、圖f：Atg7基因敲除（Atg7cKO）后，小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量、增殖水平下降；圖d：小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)異常：Spheroid swelling：球狀水腫，Beaded：串珠樣改變，Process fragmented：節(jié)段性碎裂，Atrophied：萎縮；圖i、圖j：部分衰老相關(guān)分泌表型（SASP）：Cat、Csf1、Hsd17b4、補(bǔ)體C3、Esyt1和Csf2，在Atg7cKO小膠質(zhì)細(xì)胞的培養(yǎng)基中增加。

并且，自噬缺陷的衰老小膠質(zhì)細(xì)胞不再緊密聚集于淀粉樣斑塊周圍。嗯，它變了，它不是那個(gè)忠心耿耿地守在垃圾旁邊，等著吃垃圾的小膠質(zhì)細(xì)胞了。

圖注：與對(duì)照組相比，Atg7cKO小膠質(zhì)細(xì)胞與淀粉樣斑塊之間的距離增加。

這一系列的變化，導(dǎo)致大腦神經(jīng)元的突觸病變惡化。

小膠質(zhì)細(xì)胞自噬功能破壞后，肆無忌憚的淀粉樣斑塊更深程度地侵蝕著神經(jīng)元，使神經(jīng)元突觸中的蛋白漏出，影響神經(jīng)元突觸的信號(hào)傳遞功能。

圖注：Atg7cKO細(xì)胞突觸蛋白VGLUT2（檢測(cè)突觸病變的標(biāo)志物）水平升高。

既然小膠質(zhì)細(xì)胞的衰老及自噬缺陷對(duì)于阿爾茨海默病理改變起著如此關(guān)鍵的作用，那么，使用具有特異性清除衰老細(xì)胞功能的藥物（Senolytic），清除掉這些衰老小膠質(zhì)細(xì)胞，就可以有效延緩這一病理進(jìn)程了。

研究者使用經(jīng)典Senolytic方案——達(dá)沙替尼+槲皮素（D+Q），每周一次、持續(xù)11周[2]作用于敲除Atg7基因的阿爾茨海默病小鼠，發(fā)現(xiàn)此方案有效改善阿爾茨海默病理表現(xiàn)，其作用效果包括但不限于小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加、淀粉樣斑塊數(shù)量減少、營養(yǎng)不良性神經(jīng)病變減少。

圖注：圖b：淀粉樣斑塊周圍小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加；圖d：X-34+淀粉樣斑塊數(shù)量減少

圖注：Lamp1+標(biāo)記的營養(yǎng)不良性神經(jīng)病變減少

以上結(jié)果表明，使用抗衰老藥物清除自噬缺陷的衰老小膠質(zhì)細(xì)胞，可改善阿爾茨海默病理表現(xiàn)[2]。

其實(shí)，清除衰老神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞這一癡呆治療思路早已在歷史研究中出現(xiàn)。比如，2018年發(fā)表于頂級(jí)期刊Nature的論文表明，使用第一代衰老細(xì)胞清除藥物AP20187清除衰老膠質(zhì)細(xì)胞可以防止致病tau蛋白的異常積累，干預(yù)認(rèn)知缺陷[4]；

在2019年發(fā)表于Nature子刊的論文中，使用D+Q方案去除阿爾茨海默小鼠的衰老少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞，可降低β-淀粉樣蛋白水平并預(yù)防認(rèn)知障礙[5]。

另外，達(dá)沙替尼+槲皮素目前已經(jīng)進(jìn)入治療阿爾茨海默病的臨床試驗(yàn)[6]。除了清除衰老細(xì)胞的作用之外，達(dá)沙替尼、槲皮素還具有抗炎功效[7-9]。更多的抗衰功效有待進(jìn)一步闡明，期待相關(guān)研究進(jìn)展。

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

讀完這篇文章，不知屏幕前的您，對(duì)老年癡呆的恐懼是否減輕了一些呢？

被摯愛的親人所遺忘是世間最心痛之事。在《困在時(shí)間里的父親》、《戀戀筆記本》等電影作品中，隨阿爾茨海默病而來的那些個(gè)人與家庭的痛苦被悉數(shù)描繪。

“一千個(gè)人的眼中有一千個(gè)哈姆雷特”，有人看完電影體會(huì)到的是命運(yùn)無常、綿延痛苦，有的人卻從中生發(fā)出向命運(yùn)抗?fàn)幍挠職?。小編認(rèn)為，影視作品帶來的情緒觸動(dòng)應(yīng)化作珍惜當(dāng)下、奮力自強(qiáng)的動(dòng)力，而不是向所謂的命運(yùn)屈服、無能為力的自甘墮落。

歡迎關(guān)注時(shí)光派最新升級(jí)的衰老檢測(cè)項(xiàng)目，內(nèi)含提前16.2年預(yù)測(cè)阿爾茨海默病的神經(jīng)絲輕鏈檢測(cè)指標(biāo)，助您預(yù)知老年癡呆風(fēng)險(xiǎn)。時(shí)光派另推出不同級(jí)別的TimeCure衰老管理服務(wù)，針對(duì)檢測(cè)指標(biāo)，私人訂制科學(xué)抗衰方案~祝一生健康、年輕自在！

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參考文獻(xiàn)

[1] Hardy, J., & Allsop, D. (1991). Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer's disease. Trends In Pharmacological Sciences, 12, 383-388. doi: 10.1016/0165-6147(91)90609-v

[2] Choi, I., Wang, M., Yoo, S., Xu, P., Seegobin, S., & Li, X. et al. (2023). Autophagy enables microglia to engage amyloid plaques and prevents microglial senescence. Nature Cell Biology. doi: 10.1038/s41556-023-01158-0

[3] Gehrmann, J., Matsumoto, Y., & Kreutzberg, G. (1995). Microglia: Intrinsic immuneffector cell of the brain. Brain Research Reviews, 20(3), 269-287. doi: 10.1016/0165-0173(94)00015-h

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[7] Hernández-Silva, D., Cantón-Sandoval, J., Martínez-Navarro, F., Pérez-Sánchez, H., de Oliveira, S., & Mulero, V. et al. (2022). Senescence-Independent Anti-Inflammatory Activity of the Senolytic Drugs Dasatinib, Navitoclax, and Venetoclax in Zebrafish Models of Chronic Inflammation. International Journal Of Molecular Sciences, 23(18), 10468. doi: 10.3390/ijms231810468

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標(biāo)簽：老年癡呆槲皮素達(dá)沙替尼