肝癌在世界范圍內(nèi)的患病率相當高，在最常見的癌癥類型中排名第六。此外，它還是癌癥死亡的第三大原因。

肝癌的誘因包括暴露于環(huán)境應激源以及代謝應激源，例如肥胖、病毒性肝炎和脂肪性肝炎。

正常肝細胞幾乎沒有細胞死亡或增殖。然而，肝臟具備快速再生的能力，可以對病毒、毒性、代謝或自身免疫等原因?qū)е碌膹V泛肝細胞死亡做出應激性增殖反應。這種細胞增殖的突然激增有助于促進腫瘤形成，增加了腫瘤發(fā)展的可能性。

肝細胞死亡的不同形式被認為有助于促進肝癌的壞死性炎癥反應，包括凋亡、壞死和壞死性凋亡。其中，ATF4-SLC7A11可抑制性的鐵死亡是促進肝細胞癌的主要驅(qū)動因素。

最近，《肝臟病學雜志》發(fā)表了一項研究，表明激活轉(zhuǎn)錄因子4 (ATF4) 是肝臟應激反應的重要介質(zhì)，在防止肝細胞死亡和隨之而來的腫瘤形成方面發(fā)揮了保護作用。這一發(fā)現(xiàn)可能會促使開發(fā)新的臨床方法來預防肝病和癌癥。

ATF4的主要功能是調(diào)節(jié)一系列基因的表達，這些基因涉及細胞應激響應、氨基酸代謝、抗氧化反應、蛋白質(zhì)合成和分解等重要生物過程。ATF4通過與DNA結(jié)合，可以促進或抑制特定基因的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)節(jié)細胞對環(huán)境壓力的適應能力。

在健康細胞中，ATF4水平通常較低，但當細胞承受壓力時便會升高，從而觸發(fā)一系列反應，包括抑制蛋白質(zhì)合成和促進細胞自噬的過程。這些反應有助于細胞應對逆境并保護細胞免受損害。

為了研究ATF4在肝癌進展中的作用，研究人員敲除了小鼠肝細胞上的ATF4，然后將小鼠暴露于不同的壓力源，以誘發(fā)肝損傷并刺激腫瘤發(fā)展。

研究結(jié)果出乎意料，研究人員發(fā)現(xiàn)缺乏ATF4的小鼠表現(xiàn)出肝細胞死亡、炎癥、代償性細胞增殖增加和肝癌進展加速，表明ATF4在預防肝癌方面發(fā)揮了保護作用。

后續(xù)實驗證實，ATF4刺激了SLC7A11的表達。SLC7A11是一種編碼蛋白的基因，它參與細胞內(nèi)的物質(zhì)轉(zhuǎn)運，可調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的氨基酸水平。SLC7A11在肝臟中也起到保護作用，可以通過抑制細胞死亡的一種形式——鐵死亡，來防止肝臟細胞受損。 通過限制鐵死亡水平，ATF4-SLC7A11軸為肝細胞提供保護并阻止肝損傷向肝癌的進展。

研究者之一Karin說：“我們的研究結(jié)果表明，鐵死亡可能是肝細胞死亡的主要形式，導致炎癥、代償性增殖，并最終導致肝癌?！毖芯啃〗M認為，ATF4 激活劑或鐵死亡抑制劑可能在預防脂肪性肝炎的發(fā)展及其進展為癌癥方面具有臨床價值。

參考文獻：

He F, Zhang P, Liu J, et al. ATF4 suppresses hepatocarcinogenesis by inducing SLC7A11 (xCT) to block stress-related ferroptosis[J]. Journal of Hepatology, 2023.