Daratumumab plus lenalidomide, bortezomib and dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma: Analysis of vascular thrombotic events in the GRIFFIN study

??????? 為大家介紹一篇2022年發(fā)表在Br J Haematol的文章，題目為“Daratumumab plus lenalidomide, bortezomib and dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma: Analysis of vascular thrombotic events in the GRIFFIN study”。本研究為析因分析，評估了Ⅱ期GRIFFIN研究的VTE發(fā)生情況。
??????? NDMM患者中可以進行移植的，接受了D-RVd/RVd誘導(dǎo)治療，高劑量治療和自體干細胞移植，以及D-RVd/RVd鞏固治療和最高兩年的來那度胺維持治療（加或不加D）。VTE預(yù)防遵循了IMWG的指南。
??????? 安全患者（D-RVd99；RVd102），VTE發(fā)生在10.1%的D-RVd患者中和15.7%的RVd患者中；在2-4級患者中，VTE發(fā)生率在兩組中分別為9.1%和14.7%。D-RVd患者與RVd患者相比，首次發(fā)生VTE的中位時間更長?？寡A(yù)防治療在兩組間沒有差異；在得了VTE的患者中，預(yù)防治療開始于第一次發(fā)生VTE的時間，對于D-RVd患者是60.0%，二RVd患者是68.8%。
??????? 總結(jié)一下，在RVD方案中加入達雷妥尤單抗并沒有增加VTE的發(fā)生率，然而累計VTE發(fā)生率在本隊列中比較高，且抗血栓預(yù)防效果并不理想。

一、背景
1.MM初診患者中VTE非常常見，常常發(fā)生在診斷后的最初六個月。導(dǎo)致VTE發(fā)生的誘發(fā)因素有很多，其中免疫調(diào)節(jié)劑的使用是最主要因素，尤其是沙利度胺或來那度胺與地塞米松的結(jié)合。
2.IMWG建議對于沒有禁忌癥的患者進行VTE預(yù)防治療來應(yīng)對MM。在進行預(yù)防之前，需要對患者的血栓風(fēng)險進行評估，有兩個模型：SAVED和IMPEDE。
3.達雷妥尤單抗是一種IgGκ單克隆抗體，可以特異性結(jié)合CD38，具有針對腫瘤細胞的免疫調(diào)節(jié)作用，并已被證實對于NDMM有效。然而，達雷妥尤單抗與MM患者發(fā)生VTE之間是否有關(guān)系還沒有被研究過。
4.隨機2期GRIFFIN試驗調(diào)查了可以進行ASCT的患者中使用D-RVd和單獨使用RVd的安全性和有效性。試驗結(jié)果顯示，在自體干細胞移植后的鞏固治療期，接受D-RVd患者的嚴格完全響應(yīng)率(42.4%)高于僅接受RVd的32.0%。在隨后的維持治療期，嚴格完全響應(yīng)率繼續(xù)增高。本研究目標在于評估兩組不同用藥方案的患者的VTE風(fēng)險和發(fā)生率，研究每SAVED評分的VTE基線風(fēng)險與VTE總發(fā)生率的相關(guān)性，以及研究根據(jù)IMWG指南進行抗血栓預(yù)防的程度。

二、方法：
1.研究設(shè)計方案
1）GRIFFIN基本情況
GRIFFIN是一個多中心的，隨機的，開放式的，2期臨床試驗，它納入了18-70歲的NDMM患者，這些患者的ECOG PS評分為0-2且他們均要接受高劑量的藥物治療以及自體干細胞移植。
患者被隨機平均的分配到D-RVd和RVd組，并根據(jù)ISS和肌酐清除率分層。
2）MM治療處理
①所有患者均接受4輪的誘導(dǎo)治療和兩輪的自體干細胞移植后鞏固治療（每一輪21天）。治療選用口服來那度胺（25mg/d, d1-14），皮下注射硼替佐米（1.3mg/平方米體表面積，d1,4,8,11）和口服地塞米松（20mg，d1,2,8,9,15,16）。
②肌酐清除率在30-50ml/min的患者，可以將每天服用的來那度胺劑量減少至10mg，這一調(diào)整在有嚴重的腎功能不全或終末期腎病的患者中也適用。
③D-RVd組還經(jīng)過靜脈注射了達雷妥尤單抗，每周16mg/kg（誘導(dǎo)治療四輪均使用，d1,8,15）；在自體干細胞移植后鞏固治療2輪也使用，每三周16mg/kg(d1）。
④完成四輪的誘導(dǎo)治療后，患者經(jīng)歷干細胞動員，緊接著接受高劑量馬法蘭(200mg/單位體表面積）預(yù)處理骨髓，隨后進行自體干細胞移植，移植后再進行兩輪的移植后鞏固治療。
⑤鞏固治療后，所有患者接受維持治療（第7輪開始，每28天一輪）。維持治療的方案是：口服來那度胺（10mg/d，d1-21；三輪后，如果能夠耐受，就將劑量增加至15mg/d）維持兩年時間或知道疾病進展。D-RVd組也接受了靜脈注射的達雷妥尤單抗（16mg/kg，在每八周的第一天）。
3）VTE并發(fā)癥處理：
①所有的患者均接受了VTE預(yù)防治療（阿司匹林≥162mg/d）。
②根據(jù)病史所判斷出的高VTE風(fēng)險的患者，接受依諾肝素皮下注射40mg/d或者低分子量肝素預(yù)防。
4）心血管共病處理：根據(jù)病史確定了患者曾經(jīng)患有的或正在經(jīng)歷的心血管共病，包括：高血壓、心律失常、瓣膜病、缺血性疾病等。
2.統(tǒng)計學(xué)方案
試驗終點是sCR率，平均的隨訪時間是13.5個月。
治療后的反映情況(response)根據(jù)IMWG標準進行評估。

三、結(jié)果：
1.基本情況
1）207患者隨機分到D-RVd組（104人）和RVd組（103人）。
2）發(fā)生VTE的情況：D-RVd組10人（10.1%），RVd組16人（15.7%）
3）VTE升高的因素：男性、ECOG PS評分為1或2，ISS評分Ⅰ級或Ⅱ級。
2.VTE發(fā)生率
1）2-4級VTE發(fā)生率：D-RVd組9人（9.1%），RVd組15人（14.7%）。
2）兩組均沒有5級VTE發(fā)生
3）無論具體等級，最常發(fā)生的VTE類型：深靜脈血栓、肺栓塞和血栓栓塞。
4）2-4級肺栓塞：D-RVd組2人（2.0%），RVd組4人（3.9%）
3.第一次發(fā)生VTE的時間
1）第一次發(fā)生VTE的時間D-RVd組305天（6-810），RVd組119天（21-822）。
2）VTE發(fā)生最迅速的時間段：誘導(dǎo)治療期間，接近半數(shù)的VTE在這段發(fā)生。
3）誘導(dǎo)治療期間VTE發(fā)生率：D-RVd組5.1%，RVd組8.8%
4）鞏固治療期間VTE發(fā)生率：D-RVd組沒有VTE，RVd組有一例。
4.治療響應(yīng)率：
1）隨著治療的深入，D-RVd組響應(yīng)率明顯高于RVd組。
2）鞏固治療后，有VTE的患者中，MM完全緩解以上的比例：D-RVd組50%，RVd組31.3%
3）2年維持治療后，有VTE的患者中，MM完全緩解以上的比例：D-RVd組90%，RVd組68.8%
5.SAVED血栓風(fēng)險評分和心血管共病情況：
1）SAVED評分：D-RVd組為0（0-3），RVd組0。5（0~4）
2）心血管共病：
（1）沒有心血管共病：
①整個研究對象中：D-RVd組48.1%（50/104），RVd組24.3%（25/103）。
②VTE人群中：D-RVd組30.0%（3/10），RVd組12.5%（2/16）。
（2）有一種心血管共病：
①整個研究對象中：D-RVd組41.3%（43/104），RVd組57.3%（59/103）。
②VTE人群中：D-RVd組40.0%（4/10），RVd組62.5%（10/16）。
（3）有兩種及以上心血管共病：
①整個研究對象中：D-RVd組7.7%（8/104），RVd組13.6%（14/103）。
②VTE人群中：D-RVd組30.0%（3/10），RVd組25.0%（4/16）。
6.VTE預(yù)防：
1）血栓預(yù)防藥物使用情況：D-RVd組84人（84.8%），RVd組85人（83.3%）。
2）在試驗開始前就已開始服用血栓預(yù)防藥物并持續(xù)到實驗進行中：D-RVd組48人（48.5%），RVd組31人（30.4%）。
3）最常用的血栓預(yù)防藥物：阿司匹林（約80%），中位劑量：D-RVd組110.8mg/d，RVd組81.0mg/d。肝素（約15%），以及其他。
4）VTE患者中，D-RVd組有8個（80.0%）接受VTE預(yù)防，RVd組詩15個（93.8%）。但是，D-RVd組只有6個（60.0%），RVd組只有11個（68.8%）在VTE發(fā)生的時候開始使用血栓預(yù)防藥物。其中，阿司匹林應(yīng)用在了4個D-RVd組患者和10個RVd組患者；低分子量肝素為D-RVd組1個和RVd組2個。一個D-RVd組的患者使用了利伐沙班，一個RVd組使用了普拉格雷，一個使用了華法林。

四、結(jié)論：
1.在RVd方案中加用達雷妥尤單抗并沒有增加NDMM患者VTE風(fēng)險。
2.在專業(yè)的研究中心，抗血栓預(yù)防藥物尚未達標使用。GRIFFIN試驗中高VTE發(fā)生率可能與未達標使用抗血栓藥物有關(guān)。因此，強烈建議VTE預(yù)防治療的全程使用。
3.VTE發(fā)生率在誘導(dǎo)治療期間最高。
4.治療中發(fā)生VTE未能阻擋患者完成計劃中的治療方案并且得到最大程度的緩解。
5.基于SAVED的低VTE風(fēng)險患者也有相當?shù)腣TE風(fēng)險，當前的評分方案未能很高的區(qū)分它們，因此需要更精準的標準來評價血栓風(fēng)險。
6.在評估VTE患者的風(fēng)險時，要考慮到心血管疾病的負擔。
7.本研究的樣本量較小，其結(jié)果僅有一定的代表性，仍需要更大規(guī)模的統(tǒng)計研究。

原文鏈接：https://doi.org/10.1111/bjh.18432