前情提示

隨著20多年來，小腸移植及腹腔器官簇移植患者的生存率的不斷提高，目前全球范圍內(nèi)已有8名小腸移植女性患者成功懷孕并順利生產(chǎn)。這對(duì)于年輕的女性小腸移植患者來說，是一個(gè)極為振奮的消息。

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摘要

目前，實(shí)體大器官移植后的懷孕、分娩的經(jīng)驗(yàn)均來自于肝移植與腎移植患者。但過去的20多年間，隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步、抗排斥及抗感染方案療效的改善，小腸移植及腹腔器官簇移植患者的生存率已經(jīng)有了極大的提高，且正在迅速變得更好：第一例小腸移植術(shù)后成功懷孕患者報(bào)道于2006年。截止2016年，全球范圍內(nèi)共有8名小腸移植患者術(shù)后成功懷孕并順利生產(chǎn)。小腸移植患者術(shù)后懷孕需要兩個(gè)必要條件：移植小腸營(yíng)養(yǎng)吸收功能良好、對(duì)免疫抑制劑更高的要求。懷孕期間，需要密切監(jiān)測(cè)腎功能、移植腸功能，防止排斥反應(yīng)和腸炎的發(fā)生。通過暫時(shí)性的營(yíng)養(yǎng)不良保護(hù)胎兒。隨著越來越多的小腸移植術(shù)后患者的生存狀態(tài)改善，女性腸功能衰竭患者在小腸移植術(shù)后獲得再生育的能力已不是一件只存在于“想象”中的事。

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引言

目前，實(shí)體大器官移植后的懷孕、分娩的經(jīng)驗(yàn)均來自于肝移植與腎移植患者。美國(guó)國(guó)家移植妊娠登記中心和其他移植中心的數(shù)據(jù)顯示，腎移植受者妊娠期活產(chǎn)率為71-76%，其他器官的活產(chǎn)率為50-86%。小腸移植是腸功能衰竭患者的最終治療方案，主要分為：?jiǎn)为?dú)小腸移植、腹腔器官簇移植（肝臟-胃-十二指腸-小腸-胰腺）、改良腹腔器官簇移植（胃-十二指腸-小腸-胰腺）、肝-腸聯(lián)合移植、胰腺-腸聯(lián)合移植。近20余年，全球范圍內(nèi)，小腸移植術(shù)后患者及移植物存活時(shí)間及質(zhì)量不斷改善，并越來越滿意。小腸移植術(shù)后成功懷孕的案例鮮有報(bào)道。本文整理小腸移植術(shù)后成功懷孕并分娩的病例，并強(qiáng)調(diào)了妊娠期間的注意事項(xiàng)，供小腸移植醫(yī)生同仁參考。

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小腸移植的歷史沿革及適應(yīng)癥

1958年，Lillehei完成了第一例犬的小腸移植手術(shù)。隨后全球器官移植之父Starzl?和?Kaupp完成了第一例動(dòng)物腹腔器官簇移植手術(shù)。由于移植后產(chǎn)生的劇烈排斥反應(yīng)導(dǎo)致手術(shù)失敗。1987年，世界上第1例人的腹腔器官簇移植手術(shù)在匹茲堡移植中心完成，患者術(shù)后存活6個(gè)月。1989年，一個(gè)腸功能衰竭的小女孩在巴黎完成世界上第1例單獨(dú)小腸移植手術(shù)。到了上世紀(jì)90年代早期，隨著免疫抑制劑——他克莫司的臨床應(yīng)用，小腸移植及腹腔器官簇移植手術(shù)出現(xiàn)前所未有的迅猛發(fā)展。2000年以后，抗淋巴細(xì)胞藥物的預(yù)處理/誘導(dǎo)免疫抑制方案得到了廣泛應(yīng)用，使小腸移植患者的短期存活率得到了改善。目前，全世界仍有大量的研究，致力于發(fā)現(xiàn)小腸移植手術(shù)及其他技術(shù)缺陷并逐步修正，使小腸移植患者遠(yuǎn)期預(yù)后比肩其他實(shí)體大器官移植。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，腸外營(yíng)養(yǎng)支持仍然是慢性腸功能衰竭患者（短腸綜合癥、慢性假性腸梗阻等腸動(dòng)力障礙）的標(biāo)準(zhǔn)治療。只有當(dāng)腸外營(yíng)養(yǎng)出現(xiàn)致命性并發(fā)癥時(shí)，如反復(fù)中心靜脈導(dǎo)管感染、靜脈補(bǔ)液通路喪失、反復(fù)血栓形成、腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的肝功能衰竭、反復(fù)脫水、反復(fù)的腸源性細(xì)菌異位等，小腸移植才作為最后的挽救治療而實(shí)施。但此時(shí)患者經(jīng)過數(shù)年或數(shù)十年的病情“折磨”后，全身一般條件差，各臟器功能處于崩潰邊緣，此時(shí)進(jìn)行小腸移植手術(shù)，效果往往差強(qiáng)人意。所以，目前觀點(diǎn)認(rèn)為，鑒于小腸移植手術(shù)效果的不斷改善，為爭(zhēng)取良好的小腸移植手術(shù)效果，在患者全身功能狀態(tài)良好的情況下，一旦適應(yīng)癥明確，建議患者盡早接受小腸移植手術(shù)。

???????????由于小腸移植術(shù)后懷孕、分娩病例數(shù)有限，所以，詳細(xì)描述各病例特點(diǎn)并深入探討是一件十分有價(jià)值的事兒。

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“單獨(dú)小腸移植”術(shù)后懷孕

病例1.0:

???????????報(bào)道于2006年。一名23歲女性，在2.5歲時(shí)，因膽道閉鎖接受肝臟移植。11年后即13歲時(shí)，因小腸疝導(dǎo)致小腸廣泛壞死、小腸切除，出現(xiàn)腸功能衰竭，最后接受小腸移植。她于2005年自然流產(chǎn)，隨后于2006年5月（39周）正常懷孕并陰道分娩一名健康、足月女嬰。妊娠期間，他克莫司單藥維持免疫抑制狀態(tài)，使谷濃度從3-6.3ng/ml范圍內(nèi)，下降3.8ng/ml，移植腸功能穩(wěn)定。腎功能保持正常，血壓和血糖水平也保持正常。懷孕期間，體重增加10.5kg。女嬰出生體重3.3公斤。產(chǎn)后3個(gè)月，血中仍可檢測(cè)到他克莫司濃度。在產(chǎn)后3個(gè)月，即小腸移植后11.5年，對(duì)患者進(jìn)行腸鏡及腸黏膜活檢病理顯示，腸黏膜正常，無排斥反應(yīng)跡象。他克莫司血藥谷濃度再次提升至6-10.3 ng/mL。

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病例2.0:

???????????報(bào)道于2012年。26歲女性，妊娠20周時(shí)，發(fā)生腹內(nèi)疝，導(dǎo)致流產(chǎn)，小腸廣泛壞死。隨后進(jìn)行廣泛腸切除術(shù)和胃旁路手術(shù)。她接受了單獨(dú)小腸移植手術(shù)，術(shù)后移植腸功能穩(wěn)定。發(fā)現(xiàn)意外懷孕時(shí)，已妊娠13周。當(dāng)時(shí)的免疫抑制劑是強(qiáng)的松和他克莫司。患者懷孕期間，小腸移植團(tuán)隊(duì)每周對(duì)其進(jìn)行體檢，產(chǎn)科團(tuán)隊(duì)每1-2周對(duì)其進(jìn)行體檢，由于腎功能不好，腎內(nèi)科團(tuán)隊(duì)定期對(duì)其進(jìn)行體檢。妊娠期間，體檢顯示，胎兒生長(zhǎng)正常，沒有先兆子癇的跡象。患者有嚴(yán)重貧血，?21周時(shí)紅細(xì)胞壓積為25.4%。但營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)良好。孕期體重增加13kg。移植腸功能保持穩(wěn)定，39周時(shí)引產(chǎn)，經(jīng)陰道自然娩出3.1kg健康女嬰?；颊咭竽溉槲桂B(yǎng)女嬰數(shù)周。女嬰出生后1周時(shí)，體內(nèi)他克莫司水平低于1.0 ng/mL。她在分娩后3個(gè)月出現(xiàn)排斥反應(yīng)，經(jīng)即復(fù)寧抗排異后，移植腸功能恢復(fù)正常。文章作者建議，妊娠期間應(yīng)該被認(rèn)為是一個(gè)“高免疫風(fēng)險(xiǎn)”時(shí)期。應(yīng)像移植術(shù)后早期和急性排斥反應(yīng)過后近期一樣，建議妊娠前3個(gè)月內(nèi)，每1-2周進(jìn)行一次腸鏡檢查，必要時(shí)進(jìn)行活檢取材，警惕排斥反應(yīng)發(fā)生。

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病例3.0 – 6.0:

???????????匹茲堡移植中心報(bào)道了，3名小腸移植患者，在移植腸功能穩(wěn)定的情況下，進(jìn)行了4次成功分娩案例。3名患者的原發(fā)病為2例腸扭轉(zhuǎn)、1例慢性假性腸梗阻。小腸移植手術(shù)時(shí)，患者年齡分別為13.2歲、22.2歲和26.9歲，而分娩時(shí)年齡分別為24.3歲和26.4歲（該患者2次受孕），26.6歲和30.3歲。妊娠期間，3例患者均使用他克莫司，血藥谷濃度控制在2.5-6.5 ng/ml。1名患者每日加用潑尼松。2名患者有3次急性細(xì)胞排斥反應(yīng)，一次使用OKT3，另兩次使用類固醇。整個(gè)妊娠過程，腎功能及移植腸功能基本維持正常，未發(fā)生影響胎兒發(fā)育及危及母體的并發(fā)癥。懷孕期間，平均尿素氮和肌酐水平分別為16.1 mg/dL、1.13 mg/dL。營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)如下：白蛋白3.4 g/dL，蛋白質(zhì)6.2 g/dL，鎂1.4 mg/dL。母體血壓正常，未觀察到妊娠糖尿病的發(fā)生。1例患者出現(xiàn)妊娠期間羊水過多。1例患者在妊娠第1個(gè)月時(shí)，因“抑郁癥和雙相情感障礙”治療，導(dǎo)致胎兒接觸鋰，但未導(dǎo)致胎兒發(fā)育異常。產(chǎn)后1-6個(gè)月，腸鏡顯示，移植腸功能穩(wěn)定，無排斥反應(yīng)。他克莫司水平穩(wěn)定，產(chǎn)婦預(yù)后良好。1例患者產(chǎn)后新發(fā)偏頭痛。分別在妊娠35-39周（平均37.7周）時(shí)，產(chǎn)下3名女嬰、1名男嬰。妊娠期間，胎兒生長(zhǎng)、活動(dòng)和發(fā)育正常。3名嬰兒通過剖腹產(chǎn)分娩（2名緊急分娩，1名計(jì)劃分娩）。嬰兒的Apgar評(píng)分在1分鐘時(shí)為5-8分，在5分鐘時(shí)均為9分。新生兒體重為2.270-3.885kg（平均?3.105kg）。3名嬰兒出生24小時(shí),?他克莫司濃度為2.4、3.7、<5 ng/ml。由于擔(dān)心母乳中他克莫司對(duì)嬰兒造成影響，所有嬰兒均未接受母乳喂養(yǎng)。2名嬰兒在出生后多住了幾天院，因?yàn)?名嬰兒體溫不穩(wěn)定，另1名喂養(yǎng)不良。根據(jù)嬰兒母親反映，嬰兒在生長(zhǎng)過程中，身體健康，發(fā)育良好。

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“腹腔器官簇移植”術(shù)后懷孕

病例7.0:

???????????報(bào)道于2012年。一名因?yàn)槁约傩阅c梗阻，常年進(jìn)行腸外營(yíng)養(yǎng)支持導(dǎo)致肝功能衰竭的小女孩，最后接受腹腔器官簇移植手術(shù)。移植物包括肝臟、胰腺、小腸。術(shù)后12年，即19歲時(shí)，發(fā)現(xiàn)意外懷孕，彼時(shí)已妊娠8周，移植器官功能穩(wěn)定，免疫抑制藥物為他克莫司、西羅莫司、潑尼松。整個(gè)妊娠期間，移植物功能穩(wěn)定。39周時(shí)經(jīng)陰道自然分娩一名男嬰。體重3.15千克，健康。1分鐘時(shí)Apgar評(píng)分為8分，5分鐘時(shí)Apgar評(píng)分為9分。為使唇裂盡快愈合，分娩后，西羅莫司短暫停藥。

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“胰腺-腸移植后出現(xiàn)慢性移植物功能障礙”的懷孕

病例8.0:

???????????洛杉磯移植中心首次報(bào)道，1名胰腺-小腸移植患者成功足月妊娠。但妊娠期間，移植物出現(xiàn)慢性功能障礙，營(yíng)養(yǎng)來源依賴腸外營(yíng)養(yǎng)?；颊?3歲，已是兩個(gè)健康兒童的母親，在硬纖維瘤切除術(shù)中因損傷腸系膜上動(dòng)脈，導(dǎo)致大部分小腸壞死。后來，她接受了胰腺-小腸移植手術(shù)，同時(shí)保留了自體胰腺?；颊咭浦残g(shù)后恢復(fù)艱難，出現(xiàn)慢性排斥反應(yīng)，需要長(zhǎng)期依賴腸外營(yíng)養(yǎng)支持。盡管努力避孕， 但仍在27歲和28歲時(shí)，先后兩次發(fā)現(xiàn)意外妊娠。多番咨詢移植后妊娠風(fēng)險(xiǎn)后，她毅然決然選擇終止兩次妊娠。由于首次移植后，出現(xiàn)慢性排斥反應(yīng)，患者移植物功能慢性喪失，一般情況逐步變差。所以，患者在33歲時(shí)打算進(jìn)行二次移植手術(shù)。結(jié)果，在34歲時(shí)等待二次移植手術(shù)期間，再次發(fā)現(xiàn)意外懷孕，此時(shí)患者已妊娠18周。移植醫(yī)生建議，停用雷帕霉素，繼續(xù)使用他克莫司，繼續(xù)依靠腸外營(yíng)養(yǎng)供能，維持體重。妊娠期間，患者出現(xiàn)貧血、導(dǎo)管感染。經(jīng)過治療后，患者腹水和水腫改善，但分娩后不久，再次出現(xiàn)大量腹水。孕39周后，經(jīng)陰道娩出一名健康女嬰，3.090公斤，無并發(fā)癥。Apgar評(píng)分分別為5分和9分?；颊咭蚍置湫枰≡?天。產(chǎn)科醫(yī)生認(rèn)為，母乳喂養(yǎng)對(duì)母親和嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)太高，不建議母乳喂養(yǎng)。

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討論

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，實(shí)體大器官移植后妊娠風(fēng)險(xiǎn)極大，妊娠高血壓、先兆子癇、妊娠糖尿病、產(chǎn)后出血、剖腹產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、圍產(chǎn)期并發(fā)癥和胎兒死亡率的增加發(fā)生率極高。美國(guó)移植學(xué)會(huì)建議，移植后1-2年妊娠比較合適。因?yàn)榇藭r(shí)，移植物功能穩(wěn)定，免疫抑制藥物量減少，血壓和腎功能穩(wěn)定，感染發(fā)生率低。但是，目前小腸移植術(shù)后懷孕變得越來越普遍。小腸移植后妊娠，需要特別注意兩個(gè)因素：移植腸的吸收功能良好和對(duì)免疫抑制劑的要求更高。孕期母體的營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)于胎兒健康發(fā)育至關(guān)重要?？偰芰烤S持在3000kcal/d，蛋白質(zhì)30g/d。為確保胎兒大腦的正常發(fā)育，適當(dāng)增加必需脂肪酸的攝入。小腸移植后通常會(huì)發(fā)生急性細(xì)胞排斥反應(yīng)或腸炎，一旦發(fā)生，移植腸的吸收功能會(huì)一過性喪失。所以，妊娠期間必須通過腸鏡、腸黏膜活檢密切監(jiān)測(cè)腸功能。如果患者小腸移植術(shù)后因慢性排斥反應(yīng)導(dǎo)致移植物功能慢性丟失，可使用腸外營(yíng)養(yǎng)進(jìn)行能量供應(yīng)。此外，一旦出現(xiàn)排斥反應(yīng)，為保護(hù)移植物安全，勢(shì)必增加免疫抑制劑藥量，結(jié)果是，感染或敗血癥風(fēng)險(xiǎn)隨之增加，難免對(duì)胎兒發(fā)育造成不良影響。同時(shí)應(yīng)該加強(qiáng)巨細(xì)胞病毒檢測(cè)。免疫抑制劑加量會(huì)對(duì)加重腎臟負(fù)荷，造成腎功能損害，20%患者出現(xiàn)慢性腎功能衰竭。美國(guó)國(guó)家移植妊娠登記中心的數(shù)據(jù)表明，霉酚酸化合物與流產(chǎn)和胎兒異常發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

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結(jié)論

文獻(xiàn)里報(bào)道的成功案例極大的增加了小腸移植患者術(shù)后成功妊娠、分娩的信心。在過去的10年中，8例小腸移植患者術(shù)后成功分娩，一度被認(rèn)為是移植的“奇跡”：100%的妊娠活產(chǎn)率，低并發(fā)癥發(fā)生率（貧血、羊水過多），無先兆子癇，僅1例早產(chǎn)。小腸不應(yīng)再被視為“被禁止移植”的器官，上述案例的成功使移植外科醫(yī)師思考，如何克服障礙，迎接移植患者再次獲得妊娠機(jī)會(huì)的挑戰(zhàn)。目前認(rèn)為，整個(gè)妊娠期間，應(yīng)加強(qiáng)移植物功能監(jiān)測(cè)，移植團(tuán)隊(duì)、產(chǎn)科團(tuán)隊(duì)、腎內(nèi)科團(tuán)隊(duì)等多學(xué)科協(xié)作，定期進(jìn)行體檢。同時(shí)，應(yīng)盡量減少免疫抑制劑使用，避免腎功能惡化，警惕排斥、感染。必要時(shí)，使用腸外營(yíng)養(yǎng)支持，保證胎兒發(fā)育所需全部營(yíng)養(yǎng)。最后，實(shí)踐證明，作為小腸移植領(lǐng)域具有里程碑意義的他克莫司，可在妊娠期間，根據(jù)母體狀態(tài)，靈活調(diào)整劑量，保證母體及移植物功能良好，并使患者獲得成功分娩的機(jī)會(huì)。

資料來源：Lauro Augusto,Matsumoto Cal S,Marino Ignazio R et al. A review on pregnancy after intestinal transplantation.[J] .J Matern Fetal Neonatal Med, 2017, 30: 205-212.