盡管有可用的治療選擇，晚期胃癌的5年生存率仍然不足10%。鑒于帕博利珠未能通過KEYNOTE-061和KEYNOTE-062試驗(yàn)，其在胃癌3L+適應(yīng)癥也被FDA撤銷，在胃癌領(lǐng)域遭遇滑鐵盧？但KEYNOTE-859的研究結(jié)果為帕博利珠單抗在HER2陰性胃癌適應(yīng)癥的獲批帶來了轉(zhuǎn)機(jī)。

近日，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)線上全體大會(huì)（ESMO Virtual Plenary）上，隨機(jī)對(duì)照、雙盲、全球多中心III期臨床研究KEYNOTE-859（NCT03675737）公布中期分析結(jié)果。結(jié)果顯示，在HER2陰性、局部進(jìn)展期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或食管胃結(jié)合部（GEJ）腺癌患者中，與單獨(dú)化療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療在總生存期（OS）、無進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）方面顯示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善，為晚期胃癌一線治療帶來更多的選擇[1]。

研究設(shè)計(jì)

研究中患者被隨機(jī)分組，分別接受帕博利珠單抗（200mg，Q3W）或安慰劑聯(lián)合化療，最多接受35個(gè)周期治療，化療方案可選擇FP（5-氟尿嘧啶+順鉑）或CAPOX（卡培他濱+奧沙利鉑）。兩組患者的基線特征較為平衡，86.3%的患者接受了CAPOX化療方案, 13.7%的患者接受了FP化療方案。

研究結(jié)果

截止日期為2022年10月3日，中位隨訪時(shí)間31.0個(gè)月（范圍：15.3-46.3），帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的中位OS為12.9個(gè)月（95% CI，11.9-14.0），安慰劑聯(lián)合化療組11.5個(gè)月（95% CI，10.6-12.1），24個(gè)月OS率28.2%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低22%（HR 0.78，95% CI，0.70-0.87；p<0.0001）。

治療組中位PFS為6.9個(gè)月（95% CI，6.3-7.2），對(duì)照組為5.6個(gè)月（95% CI，5.5-5.7），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低24%（HR 0.76，95% CI，0.67-0.85；p<0.0001）。

在縮瘤程度上，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的ORR為51.3%，對(duì)比化療組（42.0%）具有顯著的提升，而且治療組的療效更持久，中位DOR為8.0（95% CI，1.2+ - 41.5+）個(gè)月，化療組為5.7（95% CI，1.3+ - 34.7+）個(gè)月。

安全性

在安全性方面，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組患者3~5級(jí)的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）發(fā)生率是59.4%，化療組為51.1%的。此外，導(dǎo)致停藥的TRAE分別是26.4%和20.1%。

該研究還進(jìn)行了亞組分析，初步結(jié)果顯示，大部分亞組都能從帕博利珠單抗中獲益，其中MSI-H的患者似乎有更大的相對(duì)獲益（HR，0.34），而值得注意的是CPS＜1的人群帕博利珠單抗生存獲益與對(duì)照組相比無顯著差異（OS HR 0.92）。（PD-L1亞組的具體數(shù)據(jù)將在后期公布）。目前多項(xiàng)META分析研究顯示PD- L1 CPS低表達(dá)人群不能從免疫治療中獲益[2]，而臨床實(shí)際中，將近一半的胃癌患者PD-L1 CPS表達(dá)是小于5的狀態(tài)，因此對(duì)于CPS低表達(dá)人群應(yīng)該何去何從仍需更多的探索。

2022年ASCO GI會(huì)議報(bào)道了卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙特異性抗體）聯(lián)合化療一線治療晚期G/GEJ腺癌的Ib/II期臨床研究[3]，該研究中CPS≥5的人群占比僅16.7%，mOS為17.41個(gè)月，而CPS<1的患者mOS也達(dá)到14.65個(gè)月，提示卡度尼利單抗可能成為PD-L1陰性或CPS低表達(dá)人群的更佳選擇。

安全性上卡度尼利單抗聯(lián)合化療3級(jí)及以上的TRAEs發(fā)生率（62.5%）與KEYNOTE-859（59.4%）、Checkmate-649（60%）、Orient-16（59.8%）研究中單免聯(lián)合化療的發(fā)生率相似；導(dǎo)致停藥的TRAEs發(fā)生率（6.3%）顯著低于KEYNOTE-859（26.4%）、Checkmate649（38%）、Orient-16研究（11.6%），雙特異性抗體可能為免疫聯(lián)合治療提供更大的空間。

參考文獻(xiàn)

1. 1.?????S. Y. Rha, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy as first-line therapy for advanced HER2-negative gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: Phase III KEYNOTE-859 study. ESMO Virtual Plenary2023.

2. 2.?????Zhao JJ, Yap DWT, Chan YH, et al. Low Programmed Death-Ligand 1-Expressing Subgroup Outcomes of First-Line Immune Checkpoint Inhibitors in Gastric or Esophageal Adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2022;40(4):392-402. doi:10.1200/JCO.21.01862.

3. 3.?????A phase Ib/II, multicenter, open-label study of AK104, a PD-1/CTLA-4 bispecific antibody, combined with chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced gastric (G) or gastroesophageal junction (GEJ) cancer. Journal of Clinical Oncology 2022 40:4_suppl, 308-308.