布局潛在的臨床未滿足需求的適應(yīng)癥，無(wú)意是值得鼓勵(lì)的。相較于自己關(guān)注的肝膽胰領(lǐng)域研究進(jìn)展，三陰乳腺癌（TNBC）作為難治性癌種，也逐步迎來(lái)免疫治療的曙光。

——TNBC快訊——

TROP2 ADC

2023年8月14日，科倫博泰生物醫(yī)藥股份有限公司（6990.HK）宣布，其創(chuàng)新TROP2-ADC（SKB264，又稱MK-2870）對(duì)比研究者選擇方案用于治療既往經(jīng)二線及以上標(biāo)準(zhǔn)治療的不可手術(shù)切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放性、多中心III期臨床試驗(yàn)達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。

SKB264（Trop2 ADC）去年5月已由科倫博泰有償許可默沙東中國(guó)以外區(qū)域的研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益，首付款為4700萬(wàn)美元和不超過(guò)13.63億美元的里程碑付款以及產(chǎn)品上市后的凈銷(xiāo)售額提成。不過(guò)，科倫博泰在交易中獲得的首付款比例并不高，這也引發(fā)了市場(chǎng)爭(zhēng)議。作為對(duì)比，2023年2月，康諾亞子公司KYM與阿斯利康就CMG901訂立獨(dú)家許可協(xié)議，獲得6300萬(wàn)美元的預(yù)付款及最多11.25億美元的額外潛在付款。

TROP2促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移（圖片來(lái)源：Cusabio）

近年來(lái)，Trop2（人滋養(yǎng)細(xì)胞表面糖蛋白抗原2）的研究熱度持續(xù)增加。是重要的腫瘤發(fā)展因子，其高表達(dá)于多種腫瘤，如乳腺癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散等過(guò)程，其高表達(dá)與腫瘤患者生存期縮短及不良預(yù)后密切相關(guān)，因此以Trop2為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物研究具有重要意義。

由于三陰乳腺癌患者的Trop-2表達(dá)率高達(dá)90%，在正常組織中表達(dá)有限，因此，我們也看到，目前臨床選擇的適應(yīng)癥，主要集中在三陰乳腺癌。這也是為何各個(gè)Trop2 ?ADC紛紛布局TNBC的原因所在。
2022年12月6日，科倫博泰在第45屆圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)(SABCS)上以壁報(bào)形式公布了TROP2-ADC SKB264（MK-2870）用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌（TNBC）患者II期拓展研究的最新療效和安全性數(shù)據(jù)。簡(jiǎn)單整理如下：

• 試驗(yàn)方法：入組59例經(jīng)治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌患者接受SKB264單藥治療，每?jī)芍芙o藥一次；

• 數(shù)據(jù)隨訪：截至2022年10月10日，中位隨訪時(shí)間12.8個(gè)月；

• 療效數(shù)據(jù)：在55例可進(jìn)行療效評(píng)估的患者（4mg/kg組21例，5mg/kg組34例）中，確認(rèn)的ORR為40%，DCR為80%；TROP2高表達(dá)患者確認(rèn)的ORR為55.2% ，TROP2高表達(dá)5mg/kg劑量組確認(rèn)的ORR高達(dá)62.5%；mDoR為11.5個(gè)月，mPFS為5.7個(gè)月，mOS為14.6個(gè)月，12個(gè)月OS率為66.4%；

• 安全性數(shù)據(jù)：57.6%的患者報(bào)告了≥3級(jí)的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）。最常見(jiàn)的≥3級(jí)TRAEs（≥10%）是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、貧血和血小板計(jì)數(shù)降低。TRAEs導(dǎo)致10.2%的患者劑量降低。沒(méi)有發(fā)生因TRAE導(dǎo)致的死亡，沒(méi)有觀察到間質(zhì)性肺?。↖LD）發(fā)生。
  

?主要研究數(shù)據(jù)結(jié)果

此前，CDE已授予SKB264單藥用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC突破性療法認(rèn)定。

PD-1

2023年2月20日，君實(shí)生物（1877.HK，688180.SH）宣布，由公司自主研發(fā)的抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗聯(lián)合注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）治療首診IV期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心III期臨床研究（TORCHLIGHT研究）已完成方案預(yù)設(shè)的期中分析，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（IDMC）判定研究的主要終點(diǎn)達(dá)到方案預(yù)設(shè)的優(yōu)效界值。君實(shí)生物將于近期與監(jiān)管部門(mén)溝通遞交該新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)事宜。

TORCHLIGHT研究（NCT04085276）是國(guó)內(nèi)首個(gè)在晚期TNBC免疫治療領(lǐng)域取得陽(yáng)性結(jié)果的III期注冊(cè)研究。這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的III期臨床研究，旨在首診IV期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性TNBC患者中比較特瑞普利單抗聯(lián)合注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）與安慰劑聯(lián)合注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）的療效和安全性。

根據(jù)本研究期中分析結(jié)果，與注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）相比，特瑞普利單抗聯(lián)合注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）用于首診IV期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性TNBC患者可顯著延長(zhǎng)PD-L1陽(yáng)性人群的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），同時(shí)，全人群和PD-L1陽(yáng)性人群的次要終點(diǎn)——總生存期（OS）也顯示出明顯獲益趨勢(shì)。特瑞普利單抗安全性數(shù)據(jù)與已知風(fēng)險(xiǎn)相符，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。關(guān)于詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)，君實(shí)生物將在近期的國(guó)際學(xué)術(shù)大會(huì)上公布。?

PD-1聯(lián)合CTLA-4療法

2022ESMO大會(huì)上公布了一項(xiàng)雙免疫研究

背景

• 在新輔助化療（CTx）中添加免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）可改善早期TNBC患者的預(yù)后，但目前尚不清楚哪些患者真正受益于ICB，哪些患者可以降低CTx。

• 此外，在早期TNBC中，尚未探索抗PD-1單抗聯(lián)用抗CTLA-4單抗的效果。在II期BELLINI試驗(yàn)的前兩個(gè)隊(duì)列中，研究者期冀探尋以下假設(shè)：4周納武利尤單抗（nivo）±低劑量伊匹木單抗（ipi，1mg/kg）在TIL（TIL≥5%)TNBC患者中的免疫應(yīng)答效果。

方法

• 在新輔助CTx或手術(shù)開(kāi)始前，對(duì)Ⅰ-Ⅲ期TNBC患者進(jìn)行nivo（2個(gè)周期，n=16）或nivo/ipi（2周期nivo，1周期ipi，n=15）治療。

• 主要研究終點(diǎn)為4周治療后，CD8陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞和（或）γ干擾素表達(dá)倍增比例。

• 次要終點(diǎn)包括安全性、影像學(xué)緩解（RECIST1.1）和轉(zhuǎn)化分析。

• 根據(jù)Simon的兩階段設(shè)計(jì)，30%的患者的免疫激活允許擴(kuò)大隊(duì)列。

結(jié)果

• 31例患者中有7例（23%）在4周后PR，其中3例接受nivo治療，4例接受nivo/ipi治療。

• 在ICB后進(jìn)行手術(shù)的3例患者中，觀察到1例pCR，1例接近pCR。只有6%的患者發(fā)生3-4級(jí)不良事件。

• 31例患者中有18例（58%）檢測(cè)到免疫激活，其中9例接受nivo治療，9例接受了nivo/ipi治療。

• 所有PR患者的TIL水平均高于40%。PR患者的IFNG基線表達(dá)較高（p=0.014）。

• 雖然基線CD8+T細(xì)胞水平與反應(yīng)無(wú)關(guān)，但空間分析表明，CD8+T細(xì)胞更靠近腫瘤細(xì)胞與反應(yīng)密切相關(guān)（p=0.0014）。

• 在4周時(shí)，24%的患者的ctDNA清除率明顯。

結(jié)論

• 大多數(shù)TILs的TNBC患者在ICB僅4周后免疫激活增強(qiáng)，其中相當(dāng)一部分患者出現(xiàn)臨床反應(yīng)，突顯出不含CTx的ICB對(duì)TNBC患者的治療潛力。
  

個(gè)人觀點(diǎn)

單靶點(diǎn)ICB的治療局限性已經(jīng)有目共睹，聯(lián)合治療探索成為臨床研發(fā)的熱點(diǎn)。PD-1和CTLA-4雙免阻斷療法顯示出具有前景的抗腫瘤活性。在TNBC也取得突破進(jìn)展。

——高危早期TNBC免疫研究進(jìn)展——

2021年，ASCO發(fā)表了乳腺癌新輔助化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療指南。免疫治療方面，2022年04月13日，Journal of clinical oncology發(fā)表了“免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗在高危早期三陰性乳腺癌治療中的應(yīng)用：ASCO指南快速建議更新”。

來(lái)自文獻(xiàn)1

2022 ASCO大會(huì)上也口頭報(bào)告了KEYNOTE-522研究的探索性分析結(jié)果。

來(lái)自文獻(xiàn)2

背景

2021年，ASCO發(fā)表了乳腺癌新輔助化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療指南。免疫治療，則是KEYNOTE-522研究結(jié)果公布，鑒于KEYNOTE-522試驗(yàn)無(wú)事件生存期(EFS)的顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異結(jié)果，構(gòu)成了ASCO指南關(guān)于帕博利珠單抗在高危早期TNBC治療中更新的強(qiáng)烈證據(jù)。

2022年ASCO指南更新建議：對(duì)于T1cN1-2或T2-4N0（II期或III期）TNBC患者，專家組建議新輔助治療使用帕博利珠單抗（200 mg 每3周一次或400 mg 每6周一次）聯(lián)合化療，術(shù)后繼續(xù)接受帕博利珠單抗輔助治療。帕博利珠單抗輔助治療可與放療同時(shí)或在放療完成后給藥。鑒于與帕博利珠單抗治療相關(guān)的irAE可能為重度和永久性，因此需要仔細(xì)篩選并管理常見(jiàn)毒性。

先前的研究表明，殘余癌癥負(fù)擔(dān)（RCB）在量化新輔助化療后殘余疾病的程度方面具有預(yù)后價(jià)值。在這一探索性分析中，研究者在KEYNOTE-522中評(píng)估了RCB的EFS。我們?cè)賮?lái)回顧下2022 ASCO大會(huì)上公布的該研究數(shù)據(jù)。

研究設(shè)計(jì)

KEYNOTE-522隨機(jī)(2:1)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)的第四次中期分析結(jié)果發(fā)表。1174例早期（Ⅱ期或Ⅲ期）三陰性乳腺癌患者以2:1隨機(jī)分為兩組，兩組分別接受：4個(gè)周期的帕博利珠單抗（Q3W，200 mg）或安慰劑+紫杉醇和卡鉑新輔助治療，之后序貫接受4個(gè)周期的帕博利珠單抗或安慰劑+多柔比星-環(huán)磷酰胺或表柔比星-環(huán)磷酰胺治療。確定手術(shù)后，患者接受最多9個(gè)周期、每3周一次的帕博利珠單抗（帕博利珠單抗-化療組）或安慰劑（安慰劑-化療組）輔助治療；或直到復(fù)發(fā)或出現(xiàn)不可接受的毒性。

雙主要終點(diǎn)是pCR和EFS。手術(shù)時(shí)由當(dāng)?shù)夭±韺W(xué)家評(píng)估RCB。以治療為協(xié)變量，基于Cox回歸模型評(píng)估RCB類別（RCB-0、-1、-2、-3，對(duì)應(yīng)于越來(lái)越大的殘留癌）與EFS之間的相關(guān)性。

研究設(shè)計(jì)

基線數(shù)據(jù)，ITT人群

結(jié)果

數(shù)據(jù)截止時(shí)（2021年3月23日），中位隨訪時(shí)間為39.1個(gè)月。EFS分別為RCB-0的HR為0.70（0.38-1.31），RCB-1的HR為0.92（0.39-2.20），RCB-2的HR為0.52（0.32-0.82），RCB-3的HR為1.24（0.69-2.23）。

兩組患者中最常見(jiàn)的EFS事件是遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，在所有RCB類別中，帕博利珠單抗組較少發(fā)生。

結(jié)論

RCB評(píng)分增加與EFS惡化相關(guān)。帕博利珠單抗組中殘留疾病患者的RCB值較低，包括RCB-3患者較少。在RCB-0、-1和-2類中，與單純化療相比，帕博利珠單抗+化療延長(zhǎng)了EFS；小樣本量限制了RCB-3類別的進(jìn)一步解釋。雙臂廣泛殘留疾?。≧CB-3）的小部分患者預(yù)后不良，分別為5.1%和6.7%。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了帕博利珠單抗新輔助治療對(duì)提高早期TNBC患者生存率的重要性。

個(gè)人觀點(diǎn)

無(wú)論是胰腺癌、膽管癌，還是本次介紹的TNBC，系統(tǒng)性治療藥物進(jìn)展是非常艱難的。慣常采用的突破性療法的選擇必然是在較少治療進(jìn)展的后線，或頑疾。而后線治療想要獲得陽(yáng)性結(jié)果，可謂是艱難的。

而鑒于免疫已經(jīng)拓展到其他實(shí)體瘤圍手術(shù)期的當(dāng)下，聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案在新輔助和輔助階段進(jìn)行TNBC拓展，從現(xiàn)有理論來(lái)講，能夠發(fā)揮免疫長(zhǎng)期獲益的優(yōu)勢(shì)，也能保證成功的可能性，雖然一定會(huì)有些勝之不武的爭(zhēng)議，但進(jìn)步慣常都是從跬步積累開(kāi)始的。像DS-8201的劃時(shí)代產(chǎn)品，還是難。但DS-8201在藥物進(jìn)展迅速的Her2陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域的探索，也是從后線向一線進(jìn)行的拓展，同時(shí)，也有值得借鑒之處：

——TNBC 中國(guó)市場(chǎng)規(guī)?！?/strong>

三陰性乳腺癌（TNBC）在乳腺癌中的占比為 15%，全球TNBC發(fā)病人數(shù)由 2015 年的29.4萬(wàn)人增加至2019年的32.0萬(wàn)人，年復(fù)合增長(zhǎng)率為 2.1%。?

中國(guó)TNBC發(fā)病人數(shù)在 2015 年到 2019 年以 1.8%的年復(fù)合增長(zhǎng)率由 4.6 萬(wàn)人增加至 4.9 萬(wàn)人。預(yù)計(jì)到 2024 年新發(fā)人數(shù)將達(dá)到 5.3 萬(wàn)，其復(fù)合年增長(zhǎng)率為1.5％。新發(fā)人數(shù)將以 1.0%的復(fù)合年增長(zhǎng)率持續(xù)增長(zhǎng)，并于 2030?年達(dá)到 5.6 萬(wàn)。?

整體而言，發(fā)病率并不高。以此小適應(yīng)癥為主要的臨床試驗(yàn)選擇，也是期望通過(guò)突破性研究獲得快速審批。

中國(guó)三陰性乳腺癌新發(fā)病人數(shù)，2015-2030E

讓我們接下來(lái)看下中國(guó)TNBC市場(chǎng)規(guī)模，在 2015 年的市場(chǎng)規(guī)模為 32 億元人民幣，并在 2019 年增長(zhǎng)至 46 億元人民幣。目前中國(guó)有 PARP 抑制劑（在卵巢癌的治療方面，PARP 抑制劑令人期待）、 PD-1/L1 等靶向治療和免疫治療產(chǎn)品正處于臨床階段，預(yù)計(jì)隨著新型療法的不斷獲批，未來(lái)三陰性乳腺癌藥物市場(chǎng)在2024 年達(dá) 63 億元人民幣， 2030 年達(dá) 103 億元人民幣，期間年復(fù)合增長(zhǎng)率為 8.7%。

目前，TNBC侵襲性強(qiáng)，易轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，確診后的生存期通常不超過(guò)20個(gè)月，5年生存率不足15%。TNBC對(duì)激素療法和靶向治療都不敏感，一般按照預(yù)后較差的乳腺癌進(jìn)行常規(guī)治療，標(biāo)準(zhǔn)療法是術(shù)后使用含有蒽環(huán)類或紫杉醇類的新輔助化療。由于TNBC患者的ER受體、PR受體或HER2受體存在多種亞型，即便是同一治療方案，不同患者的應(yīng)答水平也有很大差異大，而且多數(shù)患者很快會(huì)產(chǎn)生耐藥性。

所以，針對(duì)于TNBC的治療，仍然任重道遠(yuǎn)。

參考文獻(xiàn)

1.?Larissa A. Korde, Mark R. Somerfield, Dawn L. Hershman, et al. Use of Immune Checkpoint Inhibitor Pembrolizumab in the Treatment of High-Risk, Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer: ASCO Guideline Rapid Recommendation Update. DOI: 10.1200/JCO.22.00503?Journal of Clinical Oncology

2.?Lajos Pusztai, Carsten Denkert, Joyce O'Shaughnessy, et al. Event-free survival by residual cancer burden after neoadjuvant pembrolizumab + chemotherapy versus placebo + chemotherapy for early TNBC: Exploratory analysis from KEYNOTE-522. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 503). DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.503

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