一葉落而知天下秋，但衰老藏在人類的身體深處，難現(xiàn)端倪，牽一發(fā)而動(dòng)全身？衰老生物學(xué)表示：太難了！任務(wù)太艱巨（人體及其衰老過程過于復(fù)雜），一蹴而就是不可能一蹴而就的。

但是，人類在尋找衰老標(biāo)志的道路上越挫越勇，從不停歇！這不，今日，美國(guó)斯坦福大學(xué)Vinit B. Mahajan教授團(tuán)隊(duì)在生物學(xué)頂刊《Cell》上發(fā)表新研究，展示了一種全新的、更貼近“見微知著”目標(biāo)的衰老檢測(cè)窗口[1]！

Mahajan教授是斯坦福知名的眼科學(xué)者，沒錯(cuò)，這款新的衰老檢測(cè)窗口就是眼睛。

俗語中說，眼睛是心靈的窗戶，目前看來，可能還是衰老的窗口。這一群最擅長(zhǎng)“透過窗戶看世界”的人，又從眼睛里發(fā)現(xiàn)了什么有意思的新東西？

實(shí)際上，早在此之前，眼睛就已經(jīng)入了衰老生物學(xué)研究者們的關(guān)注圈。在正式講解這項(xiàng)新研究之前，我們就先看看從“衰老之窗”中都曾取得過哪些關(guān)鍵成果。

2023年，谷歌聯(lián)合衰老領(lǐng)域權(quán)威機(jī)構(gòu)巴克衰老所一同推出了一款視網(wǎng)膜衰老時(shí)鐘eyeAge，這款時(shí)鐘號(hào)稱擁有高精度、非侵入性、低成本等優(yōu)點(diǎn)，能將對(duì)生理年齡的測(cè)量誤差控制在3.3年以內(nèi)[2]（目前最有名的初代Horvath時(shí)鐘也存在3.6年的誤差）。

與傳統(tǒng)衰老檢測(cè)時(shí)鐘要么采血要么刮取口腔內(nèi)壁黏膜不一樣的是，這款時(shí)鐘選擇眼底成像圖像作為分析樣本，完全不傷害組織器官。

圖注：像驗(yàn)光一樣眼睛貼上去就行，可接受度是不是比采血高多了？

而在這款生理時(shí)鐘面世之前，已有不少研究為眼底成像技術(shù)的測(cè)衰可能打下了基礎(chǔ)。

雖然只是簡(jiǎn)單的物理成像，但它已被證明能檢測(cè)慢性腎病、貧血、心血管J病、心肌梗塞、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化、三高等病理性情況，還能看出年齡、性別、吸煙飲酒情況、體脂含量等常規(guī)基礎(chǔ)指標(biāo)[3]。

圖注：就是看這些東西，就能分析出超多信息來

目前，通過眼底成像技術(shù)，眼睛正在成為觀測(cè)體內(nèi)J病的重要途徑，這種技術(shù)被應(yīng)用到衰老檢測(cè)中也算是大勢(shì)所趨。

但是！物理的終究是物理的，人體不能以機(jī)械看待，視網(wǎng)膜成像能給出的信息終究有限。

有些身體狀態(tài)不能或無法及時(shí)通過眼底血管等表現(xiàn)出來，可能造成誤差，影響對(duì)J病或衰老狀態(tài)的判斷。衰老檢測(cè)對(duì)精度的要求越來越高，這些潛在的漏洞怎么補(bǔ)嘛！

本文的這項(xiàng)研究，就針對(duì)眼底成像可能觸及不到的問題，提出了更全面的檢測(cè)方向：房水或玻璃體液體活檢。

圖注：看到一雙漂亮的眼睛水汪汪的？你可能看的是它里面藏著的房水

活檢，聽上去好恐怖一詞匯，家里有過住院病人的可能聽說過：從需要關(guān)注的部位采集一小塊組織出來進(jìn)行檢測(cè)。再加上房水和玻璃體液體所處的特殊位置，感覺更嚇人了！

但是安心啦，這種采樣其實(shí)是非侵入性、微創(chuàng)的。

房水在眼珠子里不斷循環(huán)，本來就是眼睛里的過客，流過眼睛的邊邊角角后又匯入靜脈血液；而玻璃體液體相對(duì)房水更穩(wěn)定，作為眼球中的最大體積默默支持著視網(wǎng)膜等眼球結(jié)構(gòu)[4]。

圖注：房水循環(huán)

這項(xiàng)研究主要采集的是位于眼睛表層、不斷流動(dòng)、不斷補(bǔ)充的房水，只在房水濃度不夠的時(shí)候用到玻璃體液體，且在局部麻醉下采樣，絕對(duì)保證安全！

但安全也只是基礎(chǔ)，要克服涉及眼睛采樣的恐懼，房水和玻璃體液體里還得足夠“有料”才行。就像血液里有大量的細(xì)胞、蛋白質(zhì)等小分子物質(zhì)，小小的房水和玻璃體液體里，研究者們也找到了六千多種蛋白質(zhì)。

圖注：從房水和玻璃體液體中檢測(cè)到的6000多種蛋白質(zhì)分布

通過對(duì)這些蛋白的整合梳理，研究者們將它們與分泌它們的細(xì)胞相對(duì)應(yīng)，其中99.4%都是眼睛專屬，但也有不少來自其他器官的蛋白千里迢迢來到眼珠子里旅居，正好被研究者們一網(wǎng)打盡。

不過，廢老鼻子勁采集的“眼液”，比血液的優(yōu)勢(shì)又在哪里呢？因?yàn)檠燮琳系拇嬖?，眼液和血漿分離，導(dǎo)致眼內(nèi)蛋白質(zhì)組成獨(dú)特，與血液不同，自然能檢測(cè)到不一樣的信息；

且眼液里蛋白與細(xì)胞一一對(duì)應(yīng)，使眼睛成為將蛋白質(zhì)組學(xué)與組織細(xì)胞水平的轉(zhuǎn)錄組學(xué)相結(jié)合的理想器官。這不僅能反映全身各處能活檢的、不能活檢組織（如大腦等）的J病/衰老變化，還能同步指示代謝、炎癥、神經(jīng)退行性J病等，作用效果更全面。

既然有如此優(yōu)勢(shì)在手，那就來看看房水和玻璃體液體都能干什么嘍。

首先當(dāng)然是眼睛相關(guān)的狀況

研究者們選擇了3種眼部J病作為典例試水：色素性視網(wǎng)膜炎（RP，罕見?。⑵咸涯ぱ祝ㄒ暳p害的主要原因之一）和糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR，導(dǎo)致全球1億人失明的主要原因）。

對(duì)于罕見遺傳病RP，他們精確找到了在這種J病中受損傷的眼睛細(xì)胞種類，為將來PR的治療開辟了新的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)；

對(duì)于更常見的葡萄膜炎，除了眼睛細(xì)胞的損傷，研究者們還檢測(cè)到了來自多種免疫細(xì)胞的數(shù)百種標(biāo)志蛋白，不愧是炎癥；

對(duì)于糖尿病導(dǎo)向、存在不同發(fā)展階段的DR，研究者們不僅發(fā)現(xiàn)了眼液中肝臟蛋白的增多，直接指向血眼屏障破損的癥狀，還發(fā)現(xiàn)在兩個(gè)不同發(fā)病階段，眼內(nèi)免疫相關(guān)蛋白成分存在差異，免疫細(xì)胞似乎能推動(dòng)DR的進(jìn)展。

圖注：眼部J病中，對(duì)眼睛細(xì)胞的損傷（左）；免疫細(xì)胞的參與（中）；血眼屏障的破損（右）

說到這里，房水/玻璃體活檢能做到什么已經(jīng)很清晰了！不僅能定位J病中的細(xì)胞損傷，還能追蹤J病進(jìn)展、找到新的治病方法，集高效和全面于一身，僅僅用于眼部J病豈不是屈才了？

然后是在其他器官中的應(yīng)用

大腦是典型的無法活檢的器官，J病標(biāo)志蛋白也因?yàn)檠X屏障難以通過血液檢測(cè)到，因此對(duì)神經(jīng)退行性J病的診療更為困難，但在這項(xiàng)研究中，研究者們選中了常見神經(jīng)退行性J病帕金森展開實(shí)驗(yàn)。

以往論文總結(jié)出來的48種帕金森相關(guān)蛋白，在房水里檢測(cè)到了18種，且有一半都是變化異常明顯的常用標(biāo)志。

圖注：房水里檢測(cè)到的18種帕金森標(biāo)志蛋白

這項(xiàng)研究不僅展示了帕金森對(duì)眼內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞的影響，還在眼內(nèi)結(jié)構(gòu)尚未變化的J病早期就敏銳察覺到了異常，也就是說，常用眼底成像做不到的事情，房水活檢輕松駕馭！

除診斷、監(jiān)測(cè)外，研究結(jié)果還被證明能用于篩選帕金森臨床試驗(yàn)參與者，并給針對(duì)性藥物研發(fā)提供方向，可以說是非常的全能了。

更重要的是，對(duì)衰老分子機(jī)制的揭秘

除了用于相關(guān)J病，研究者們還察覺到，即使在健康眼睛中，房水里的6313個(gè)蛋白也會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而發(fā)生波動(dòng)狀變化。

圖注：六千多種眼液蛋白的衰老軌跡

當(dāng)把比較相近的衰老模式劃歸到一個(gè)個(gè)不同的子集，神奇的事情發(fā)生了，這些子集里蛋白質(zhì)對(duì)應(yīng)的細(xì)胞也集中在相同的器官或組織里！

在數(shù)據(jù)組成的鴻篇巨制里，研究者們“看”到了很多信息。

眼睛的衰老在50歲左右迎來轉(zhuǎn)折點(diǎn)（子集6）；免疫細(xì)胞在80歲前保持穩(wěn)定，隨后開始變化（子集2）；神經(jīng)細(xì)胞也在80歲左右開始受損（子集9）……除了器官，他們還看到了很多已知的全身性衰老相關(guān)蛋白軌跡，如線粒體老化等……

不論是器官特異性衰老，還是影響整個(gè)機(jī)體的基層衰老標(biāo)識(shí)，在眼液蛋白數(shù)據(jù)下都能一覽無遺，衰老在“眼睛的注視”下無處遁形。

最后，是一款能發(fā)展的生理時(shí)鐘的誕生

常言道，不想標(biāo)準(zhǔn)化成為衰老時(shí)鐘的衰老檢測(cè)不是好檢測(cè)！即使對(duì)剛剛起步的眼液檢測(cè)法也是如此。

圖注：“衰老時(shí)鐘之父”Seteve Horvath：我可沒說過

首先用健康人做驗(yàn)證，這種檢測(cè)方法就展示出了和普通視網(wǎng)膜時(shí)鐘一樣的潛力：對(duì)生理年齡評(píng)估誤差小，對(duì)衰老/J病預(yù)測(cè)強(qiáng)。而它所代表的衰老時(shí)鐘優(yōu)勢(shì)還不止于此。

通過這款檢測(cè)方法，研究者們成功拿到了J病會(huì)加速衰老的強(qiáng)有力實(shí)證，證明了“衰老相關(guān)J病可能因?yàn)樗ダ隙l(fā)病，而衰老也可能因?yàn)镴病而加快”的雙向辯證關(guān)系；

最值得稱道的是，這款檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在J病表現(xiàn)出來之前，衰老往往就已經(jīng)開始了，而且多數(shù)J病即使治好了，其造成的衰老卻還在繼續(xù)！

圖注：J病對(duì)眼睛衰老指標(biāo)的影響（上）及不同器官/系統(tǒng)衰老對(duì)不同類型炎細(xì)胞的影響（下）

這對(duì)老年群體來說是個(gè)噩耗，但提供了在防治衰老相關(guān)J病的同時(shí)還需注意病變細(xì)胞以外的細(xì)胞和分子抗衰老的新理念，想必可能將衰老生物學(xué)引向新方向呢？

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在文章的最后，研究者表示，我不是針對(duì)眼睛里的房水和玻璃體液體，而是在座的各位都……有巨大的潛力！

看膩了被血液檢測(cè)和血液時(shí)鐘霸占的衰老檢測(cè)世界？腦脊液，支氣管肺泡灌洗液，關(guān)節(jié)滑膜液，膽汁，尿液，母乳……都是人體里獨(dú)特的體液，它們中也包含著和血液完全不一樣的成分，因此也蘊(yùn)藏著和血液不一樣的衰老生物學(xué)寶藏，尚未開發(fā)的那種！

可能在未來，不僅是眼時(shí)鐘，腦脊液時(shí)鐘、滑膜液時(shí)鐘、甚至尿液時(shí)鐘、母乳時(shí)鐘都能紛紛現(xiàn)世，用更全面的視角看待衰老，定能發(fā)現(xiàn)更廣闊的世界，發(fā)掘更多可能。

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