2023年5月30日哈佛醫(yī)學院麥克萊恩醫(yī)院Carlezon Jr.團隊在neuropsychopharmacology發(fā)表論文“Early life stress in male mice blunts responsiveness in a?translationally-relevant reward task”。（https://www.nature.com/articles/s41386-023-01610-7）揭示了雄性小鼠的早期生活壓力會削弱獎勵任務的反應能力。

早年壓力(ELS)在大腦留下了貫穿整個生命周期的印記，并增加了患情緒障礙和焦慮癥等精神疾病的風險。無數(shù)形式的ELS包括童年虐待、欺凌、貧困和創(chuàng)傷越來越普遍，了解ELS的體征，包括與精神疾病相關的體征，將有助于改善治療和預防情緒障礙等疾病。在該研究中作者開發(fā)了一種新的行為范式來模擬小鼠中的人類ELS，并識別情緒和焦慮癥的轉化相關生物標志物。將雄性小鼠暴露于早年（幼年）慢性社交失敗壓力(jCSDS)，并監(jiān)測成年期的社交互動和對獎勵的反應。暴露于jCSDS的小鼠在社交互動測試中表現(xiàn)出社交回避行為。然而，糖水偏好測試未能證明ELS誘導了對糖水溶液的選擇減少，這表明jCSDS對獎勵功能沒有影響。為了探索其他任務是否對動機的變化更敏感，在概率獎勵任務(PRT)中測試了小鼠行為，這是一種常用于人類研究與抑郁癥相關的獎勵學習缺陷相關。結果發(fā)現(xiàn)暴露于jCSDS的小鼠顯示出對更豐富的獎勵刺激產(chǎn)生反應趨勢顯著降低，這是在人類身上觀察到的快感缺乏的標志。

首先將幼年雄性小鼠接受為期10天的jCSDS測試。在實驗期間，每只被打敗的小鼠都被關在與另一只被打敗的小鼠同一個籠子里，用允許嗅覺和視覺接觸的塑料屏障隔開。對照小鼠以相同方式圈養(yǎng)在其他對照小鼠旁邊以控制圈養(yǎng)條件。當小鼠成年即檢測在開放場地社交（OFSI）中使用的不熟悉的非攻擊性雄性的社會方法。雖然對照小鼠表現(xiàn)出對社交互動的偏好增加（社交互動比率> 1），但暴露于jCSDS的小鼠避免了社交互動，原始社交互動時間顯著減少，行進距離沒有差異，這表明社交互動的變化不僅僅是運動活動變化的結果，是由于缺乏社會互動而不是攻擊性增加。這些發(fā)現(xiàn)表明，被打敗的小鼠在成年后仍保留著對幼年創(chuàng)傷的持久記憶，從而產(chǎn)生了強烈的社交回避行為跡象。

由于成年期間的抑郁癥狀通常與人類早期生活創(chuàng)傷并存，接下來作者想探究成年小鼠在幼年時被打敗的抑郁樣行為，以確定早期生活創(chuàng)傷模型是否可以重現(xiàn)快感缺乏的跡象。在OFSI測試之后在糖水偏好試驗（SPT）中測試了小鼠，被擊敗的小鼠對1%蔗糖溶液的糖水偏好沒有差異。被擊敗的小鼠表現(xiàn)出消耗的液體總量和單位體重消耗的蔗糖量增加。這些發(fā)現(xiàn)表明，青少年暴露于壓力下不會產(chǎn)生快感缺乏。這一發(fā)現(xiàn)與大量記錄ELS在整個生命周期中的持續(xù)影響不一致，由于jCSDS，動物在SPT中對產(chǎn)生的特定類型的獎勵缺陷不敏感。

小鼠首先在OFSI中進行測試，然后進行PRT測試，在PRT后，小鼠在SPT中進行測試。假設該任務可以識別暴露于jCSDS的小鼠的快感缺乏樣癥狀。結果發(fā)現(xiàn)對照組小鼠表現(xiàn)出對社會互動的偏好增加，而暴露于jCSDS的小鼠則避免社會互動，表明其社會互動比率較低，且社會互動的變化不僅僅是運動活動變化的結果。

與對照組小鼠相比，失敗小鼠在PRT的任何訓練階段的學習率都沒有差異。在達到線長辨別訓練標準后，小鼠每天進行5次PRT測試。與對照組相比，暴露于jCSDS的小鼠對更多獎勵刺激的反應偏差明顯減弱。這種遲鈍的反應偏差與試驗類型的反應時間差異或總訓練次數(shù)相關性較小。相對于jCSDS組，對照受試者在豐富試驗類型的平均準確性較高，而在精簡試驗類型的平均準確性較低。

作者發(fā)現(xiàn)在5天的PRT治療過程中，失敗小鼠和對照組小鼠的反應均穩(wěn)步增加，但暴露于jCSDS的小鼠的反應較低。相比之下，盡管在同一時期，失敗小鼠和對照組小鼠的辨別能力都有相當程度的提高，但在任何時間點都沒有組間差異。這些發(fā)現(xiàn)表明，小鼠暴露于jCSDS會導致持續(xù)到成年期的快感缺乏樣表型，并且PRT比SPT對這一結果更敏感。

綜上所述，幼年（而不是成年）小鼠暴露在壓力下并在成年期進行測試，產(chǎn)生強烈而持久的行為變化，在該研究中作者主要專注于社交互動和獎勵功能的變化，這是兩個社交過程與情緒相關的領域，它們在情緒和焦慮障礙中失調的jCSDS模型可以概括童年創(chuàng)傷和共病精神疾病的關鍵癥狀。在成年期間測試的雄性小鼠中，jCSDS 會產(chǎn)生明顯的社交回避和快感缺失表型。這些發(fā)現(xiàn)為研究神經(jīng)回路改變以及早期生活創(chuàng)傷和虐待的更全面生物標志物提供了行為基礎，這些生物標志物可能有助于改善精神疾病的診斷、治療和預防。