以下文章來源于動脈網(wǎng)?，作者謝靈

合成生物學(xué)正以勢不可擋之勢席卷各個(gè)產(chǎn)業(yè)，“以合成造萬物”即將不只是一句口號。據(jù)Coherent Market Insights發(fā)布數(shù)據(jù)，2022年全球合成生物學(xué)市場規(guī)模將達(dá)到139億美元，預(yù)計(jì)2022~2030間GAGR為28.0%，其中，生物醫(yī)學(xué)、新材料、農(nóng)業(yè)技術(shù)、食品飲料等新興市場有望推動市場快速增長。

從“十三五”開始，合成生物學(xué)就被列為中國戰(zhàn)略前瞻性重大科學(xué)問題和前沿共性生物技術(shù)，國家出臺了一系列政策給予支持。此后，在國家發(fā)改委發(fā)布的《“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》中，也明確提出“要推動合成生物學(xué)技術(shù)創(chuàng)新”。

政策助力、資本關(guān)注的合成生物學(xué)“狂飆”之前，仍然有很多技術(shù)難關(guān)需要攻克。在放大生產(chǎn)前的菌種篩選及工藝開發(fā)環(huán)節(jié)，存在部分亟需解決的技術(shù)堵點(diǎn)。而在產(chǎn)業(yè)化之前，這些技術(shù)堵點(diǎn)正是阻擋合成生物學(xué)產(chǎn)品提高開發(fā)效率的“絆腳石”。

此外，菌種篩選和工藝開發(fā)也存在脫節(jié)現(xiàn)象。菌種篩選與工藝開發(fā)相互獨(dú)立的研究方式忽略了遺傳特性和環(huán)境因素的相互影響和作用，會導(dǎo)致菌種篩選出來的高產(chǎn)菌種工藝驗(yàn)證時(shí)相距甚遠(yuǎn)。

隨著人工智能、自動化及相關(guān)科學(xué)的不斷發(fā)展，以發(fā)酵工藝為核心的智能化生物實(shí)驗(yàn)室為這一難題提供了針對性的解決方案。在這個(gè)領(lǐng)域中，動脈新醫(yī)藥關(guān)注到一家佼佼者——曼森生物。曼森生物由中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院、華東理工大學(xué)的技術(shù)團(tuán)隊(duì)創(chuàng)辦，致力于為生物實(shí)驗(yàn)室提供技術(shù)研究支持、產(chǎn)品開發(fā)和整體解決方案。目前，曼森生物已經(jīng)開發(fā)出高通量自動化發(fā)酵工藝開發(fā)平臺、高通量自動化菌種篩選平臺等多個(gè)技術(shù)平臺，擁有30項(xiàng)專利及5件軟件著作權(quán)。

? ?橫跨科研院所與大型藥企，超20年微生物領(lǐng)域經(jīng)驗(yàn)

2017年創(chuàng)辦曼森生物的時(shí)候，郝玉有已經(jīng)在微生物領(lǐng)域深耕超過20年了?！皬墓プx博士到進(jìn)入中科院，隨著各類交叉學(xué)科的發(fā)展，我的研究領(lǐng)域從菌種篩選研究、產(chǎn)業(yè)化放大一直拓展到開發(fā)實(shí)驗(yàn)自動化設(shè)備中?！焙掠裼姓f。

1997年，碩士畢業(yè)的郝玉有進(jìn)入大型藥企石藥集團(tuán)，負(fù)責(zé)微生物制藥技術(shù)的技術(shù)研究。這期間，正是合成生物學(xué)發(fā)展的第一個(gè)十年的前夕?！斑@個(gè)時(shí)期合成生物學(xué)研究的焦點(diǎn)是從分子水平上認(rèn)識生命和發(fā)展現(xiàn)代生物技術(shù)，發(fā)展了分子生物學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、生物信息學(xué)、基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)等這些學(xué)科和相應(yīng)的技術(shù)方法，其技術(shù)特點(diǎn)是以生物學(xué)為主?！?/p>

2002年，在藥企工作5年的郝玉有轉(zhuǎn)到華東理工大學(xué)攻讀博士，畢業(yè)后留校擔(dān)任發(fā)酵工程專業(yè)和微生物學(xué)專業(yè)碩士研究生導(dǎo)師，參與科研和教學(xué)工作。到8年后進(jìn)入中科院合成生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室時(shí)，合成生物學(xué)發(fā)展的“第二個(gè)十年”也即將到來。“這個(gè)時(shí)期出現(xiàn)了生物技術(shù)與自動化、人工智能這些現(xiàn)代信息技術(shù)深度融合技術(shù)，利用自動化和人工智能技術(shù)為生物技術(shù)賦能?！?/p>

2010年，J. Craig Venter研究所（JCVI）的研究團(tuán)隊(duì)完整合成了一個(gè)細(xì)菌基因組引起全世界的關(guān)注：DNA的合成和組裝被擴(kuò)展到兆堿基大小。學(xué)術(shù)研究取得重大突破的同時(shí)，工程化平臺的建設(shè)和生物大數(shù)據(jù)的開源應(yīng)用相結(jié)合，推動這合成生物學(xué)向更寬的應(yīng)用領(lǐng)域拓展，生物技術(shù)、生物產(chǎn)業(yè)和生物醫(yī)藥等領(lǐng)域不斷向前發(fā)展。

隨著自動化智能化生命科學(xué)儀器設(shè)備的不斷發(fā)明創(chuàng)造，以及全實(shí)驗(yàn)室自動化的研究模式出現(xiàn)，生物技術(shù)的研發(fā)速度呈指數(shù)級提高，成本呈指數(shù)級下降?！癰iofoundry生物鑄造廠就是這個(gè)期間出現(xiàn)的，將繁瑣的試驗(yàn)從純手工轉(zhuǎn)為自動化、低通量轉(zhuǎn)為高通量、個(gè)性化轉(zhuǎn)為標(biāo)準(zhǔn)化，極大縮短了實(shí)驗(yàn)周期，提高實(shí)驗(yàn)效率，從而降低生產(chǎn)研發(fā)成本，這意味著實(shí)驗(yàn)研究工作進(jìn)入了工廠化自動化時(shí)代。到目前為止，全球已有30多個(gè)biofoundry投入使用”郝玉有說。

“利用自動化、人工智能等技術(shù)，菌種構(gòu)建變得快速、高效、低成本，但與其匹配的發(fā)酵技術(shù)還停留在低效率、高成本和人工操作模式下，發(fā)酵技術(shù)成為了合成生物學(xué)技術(shù)產(chǎn)業(yè)化道路上的限速步驟。同時(shí)，發(fā)酵工程研究的特點(diǎn)也決定其很難吸引和留住人才?！焙掠裼醒a(bǔ)充道。

2017年，在產(chǎn)業(yè)需求的呼喚下，郝玉有成立曼森生物，致力于解決合成生物領(lǐng)域中菌種篩選、工藝開發(fā)的技術(shù)難題，打造智能化生物實(shí)驗(yàn)室，將人工智能、自動化、信息化等技術(shù)賦能于產(chǎn)業(yè)中游，“我們要通過研制生物實(shí)驗(yàn)室自動化、高通量技術(shù)和平行生物反應(yīng)器，開發(fā)菌種篩選的高通量自動化技術(shù)平臺、發(fā)酵工藝開發(fā)的高通量自動化技術(shù)平臺，來加快合成生物學(xué)研究成果從實(shí)驗(yàn)室走向產(chǎn)業(yè)化的轉(zhuǎn)化速度?！焙掠裼袕?qiáng)調(diào)。

基于場景打造，核心工具，可串聯(lián)工藝放大上中游環(huán)節(jié)

“實(shí)驗(yàn)室自動化的核心不是自動化，核心是對實(shí)驗(yàn)室場景的理解，基于這種理解去開發(fā)自動化。”郝玉有認(rèn)為。與現(xiàn)代工廠實(shí)現(xiàn)自動化不同的是，實(shí)驗(yàn)室領(lǐng)域具備相當(dāng)?shù)奶厥庑浴?/p>

首先是生產(chǎn)對象要求不同。工業(yè)自動化處理的對象具有“單品種、大批量、單批次，可以不連續(xù)生產(chǎn)”的特點(diǎn)，而實(shí)驗(yàn)室自動化面對的是“多品種、小批量、多批次、高時(shí)效”的要求。

其次是生產(chǎn)制造流程造成的智能設(shè)計(jì)差異。“工業(yè)自動化往往是多個(gè)機(jī)器人完成一項(xiàng)工作，每個(gè)機(jī)器人只負(fù)責(zé)完成一個(gè)動作；而在實(shí)驗(yàn)室中，通常由一個(gè)機(jī)器人完成多個(gè)動作，包括上下料、開關(guān)蓋、加液、震蕩、離心、搬運(yùn)等，設(shè)計(jì)難度更高，要對場景和需求非常熟悉，并且能將需求轉(zhuǎn)換成可理解可實(shí)現(xiàn)的方案?！焙掠裼姓f。

基于場景打造出發(fā)，曼森生物首先打造了核心設(shè)備——平行生物反應(yīng)器和系列實(shí)驗(yàn)室機(jī)器人。

據(jù)介紹，平行生物反應(yīng)器能夠被應(yīng)用在菌種驗(yàn)證與篩選、工藝開發(fā)與優(yōu)化、菌種與工藝匹配和原材料直接評價(jià)各環(huán)節(jié)中。曼森生物平行生物反應(yīng)器采用AFDP主板芯片控制技術(shù)，控制精度高、故障低、易維護(hù)，提供500ml、1L、2L、5L等多種型號，支持單聯(lián)、四聯(lián)多種排列組合，適用于微生物、動物細(xì)胞、植物細(xì)胞、酶或無細(xì)胞體系多種菌種。

曼森生物平行生物反應(yīng)器 JOY1

另外，曼森生物打造的平行生物反應(yīng)器還具有以下幾個(gè)優(yōu)勢：

平行性：同一實(shí)驗(yàn)在不同的反應(yīng)器上能夠取得相同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，系統(tǒng)誤差極低，保證了設(shè)備間的重現(xiàn)性

精確補(bǔ)料：補(bǔ)料控制精度通常小于2%，最大不超過5%，速度可以慢到100ul/小時(shí)

易用性：操作便捷，一人可控制多達(dá)16個(gè)發(fā)酵罐；占地面積小，100平方米的實(shí)驗(yàn)室可放置100個(gè)單聯(lián)平行生物反應(yīng)器。

可拓展性：能夠連接超40個(gè)外設(shè)傳感器，如拉曼、紅外、活細(xì)胞等新型傳感器，并實(shí)現(xiàn)自由通訊。

圍繞曼森生物自主開發(fā)的平行生物反應(yīng)器，曼森還開發(fā)了智能控制軟件“智之”和用于分液、稀釋、涂布、傾注等環(huán)節(jié)的智能機(jī)器人。通過“智之”，研究人員可在同一設(shè)備中控制多種不同規(guī)格不同型號的反應(yīng)器，做到全流程自動化和數(shù)據(jù)對接分析，提升開發(fā)效率。

高通量、自動化技術(shù)服務(wù)平臺，打通“最后一公里”

基于實(shí)驗(yàn)室機(jī)器人和平行生物反應(yīng)器，曼森生物開發(fā)出高通量自動化菌種篩選平臺、高通量自動化發(fā)酵工藝開發(fā)平臺及高通量自動化益生菌活性檢測平臺等多個(gè)高通量自動化技術(shù)平臺，配套自動化樣品前處理技術(shù)、后處理技術(shù)、自動化樣品檢測技術(shù)和智能化分析軟件，系統(tǒng)性解決發(fā)酵過程中的效率、成本和智能化問題，保證各步驟間通量的匹配和條件一致性，實(shí)現(xiàn)發(fā)酵工藝的智能制造技術(shù)升級。

據(jù)介紹，高通量自動化菌種篩選平臺目標(biāo)是打通全流程自動化和通量匹配，而不是僅限于某些環(huán)節(jié)單元操作的高通量自動化。其通用性比較強(qiáng)，細(xì)菌、放線菌、真菌都適用，同時(shí)具有極致的性價(jià)比優(yōu)勢，效率提升明顯。

高通量自動化發(fā)酵技術(shù)不是簡單的發(fā)酵罐數(shù)量的增加，涉及到系統(tǒng)性解決方案，如解決配料分裝的自動化、滅菌的同步性、取樣的平行性、樣品處理和分析檢測的自動化高通量、離線數(shù)據(jù)在線化等一系列高通量模式下帶來的新問題，曼森生物打造的高通量自動化發(fā)酵工藝開發(fā)平臺則為這些問題提供了匹配的解決方案。

益生菌活性檢測有繁瑣的的分液、樣品稀釋和傾注平板等操作，國標(biāo)規(guī)定一個(gè)樣品的處理時(shí)間不能能超過15min，但是樣品量多時(shí)，樣品前處理時(shí)間大大延長，實(shí)際遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出國標(biāo)要求，更要注意樣品處理過程中的二次污染問題。針對以上問題，曼森生物打造了高通量自動化益生菌活性檢測平臺，可提高檢測結(jié)果的可信度和重現(xiàn)性，提高檢測效率，減少復(fù)樣次數(shù)。

“合成生物學(xué)的發(fā)展進(jìn)入了第三個(gè)十年，這是合成生物技術(shù)發(fā)展關(guān)鍵的十年，亟需解決發(fā)酵工程技術(shù)創(chuàng)新，從新裝備、新技術(shù)和新方法等多方面進(jìn)行技術(shù)迭代研究。曼森生物的愿景就是利用自動化高通量和智能化發(fā)酵技術(shù)加快合成生物學(xué)成果的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化，成為這個(gè)方向的領(lǐng)軍企業(yè)?！焙掠裼姓f。