近期創(chuàng)新藥持續(xù)釋放利好，也迎來一波股市上漲小高潮，觀棋不語真君子，對此不評論。我只繼續(xù)觀察該行業(yè)的發(fā)展脈絡，梳理既往關注的賽道和產品，持續(xù)深耕輸出。

——快 訊——

HER2(人表皮生長因子受體2)是重要的癌癥驅動基因，在多個癌種當中高度表達，其中肺癌檢出率約2.5%，乳腺癌檢出率約15%~25%，胃癌檢出率約20%，膽管癌檢出率約20%，卵巢癌檢出率約27%，子宮內膜癌中檢出率可以達到18%~80%。無論是單抗還是ADC，Her2靶點引領了腫瘤治療賽道的革新，而在小分子，雙抗，雙抗ADC賽道，是否會出現新的重磅產品呢？

Her2雙抗

2023年11月6日，深耕雙抗賽道的康寧杰瑞制藥發(fā)布公告公布，自主研發(fā)的Her2雙抗KN026獲得CDE授予的突破性療法認定：KN026聯合化療用于一線標準治療(曲妥珠單抗聯合化療)失敗的HER2陽性胃癌/胃食管結合部癌患者。

值得一提的是，該項突破性治療藥物認定申請由公司全資附屬公司

江蘇康寧杰瑞生物制藥有限公司

及

石藥集團有限公司(01093.HK)全資附屬公司上海津曼特生物科技有限公司

共同提交。為何會有石藥的身影，新聞可以追溯到2021年8月23日，石藥集團（1093.HK）公告，集團全資附屬公司上海津曼特生物科技有限公司（津曼特生物）已與康寧杰瑞生物制藥（9966.HK）全資子公司江蘇康寧杰瑞生物制藥有限公司（江蘇康寧杰瑞）于2021年8月23日訂立協(xié)議（該協(xié)議），內容有關江蘇康寧杰瑞在研產品

KN026（一種靶向HER2的雙特異性抗體）（該產品）在乳腺癌及胃癌（該領域）的獨家開發(fā)及商業(yè)化授權

。

KN026研究布局

目前，除了在Her2+胃癌領域有所布局以外，KN026也布局了Her2+乳腺癌領域。

KN026 是康寧杰瑞采用具有自主知識產權Fc異二聚體平臺技術(CRIB)開發(fā)的HER2雙特異性抗體，可同時結合 HER2的兩個非重疊表位，導致HER2信號阻斷。

在2023年ESMO大會上也報道了兩項乳腺癌領域的研究報道，poster整理如下，不再解讀。

持續(xù)關注KN026的后續(xù)進度。

Seagen、Zymeworks的HER2雙抗及小分子連獲利好

Seagen、Zymeworks公司是我一直關注的國外技術領先的Biotech企業(yè)，國內知曉這兩家公司，應該很大原因源自于其與科倫博泰、百濟神州的產品合作項目。Seagen長于ADC，Zymeworks專于雙抗，而在Her2這個靶點，兩家企業(yè)都有布局且迎來利好。

2023年1月19日，Seagen公司宣布FDA已加速批準妥卡替尼聯合曲妥珠單抗二線治療人表皮生長因子受體2 (HER2)?陽性結直腸癌（mCRC）成人患者的新適應癥上市，成為首個獲FDA批準專門針對HER2陽性結直腸癌的療法。

妥卡替尼是一種口服小分子HER2激酶抑制劑，可抑制HER2及HER3磷酸化，進而抑制下游MAPK和AKT信號通路和細胞生長（增殖），并在表達HER2的腫瘤細胞中顯示出抗腫瘤活性。

在體內（在活生物體中），妥卡替尼抑制了過度表達HER2的腫瘤生長。妥卡替尼和曲妥珠單抗的組合與單獨使用任何一種藥物相比在體外和體內均顯示出更優(yōu)的抗腫瘤活性。

1月20日，Jazz Pharmaceuticals和Zymeworks共同宣布，其聯合開發(fā)的在研雙特異性抗體Zanidatamab與化療組合療法在臨床2期試驗當中展現積極結果。

分析顯示，接受此組合療法作為一線療法的轉移性HER2陽性胃食管腺癌（mGEA）患者的總生存率達84%。此組合療法的關鍵臨床3期試驗正在進行中，預計于2024年公布結果。

Zanidatamab是一種具有新作用機制的HER2靶向在研雙特異性抗體，可靶向HER2蛋白上兩個不重復的抗原表位。

Zanidatamab與HER2的結合可以阻斷其信號傳遞、促進HER2自細胞表面移除，并已顯示在幾種表達HER2的癌癥中具抗腫瘤活性，無論是通過單藥治療還是與化療和其他藥物聯合治療。Zanidatamab獲FDA授予快速通道資格、孤兒藥資格治療胃食管腺癌，并在中國獲得突破性療法認定。

但Zymeworks卻遭遇重創(chuàng)，在研的

HER2雙抗ADC新藥ZW49

治療實體瘤的I期臨床數據不達預期，股價暴跌近50%。

HER2 ADC

為何HER2靶點已經開始在做小分子和雙抗了，源自于HER2單抗和ADC已經非常內卷了，只能另辟蹊徑。

近年來，隨著ADC技術的成熟，Her 2靶點的ADC藥物，如T-DM1和DS-8201（T-DXd），已經在HER2陽性乳腺癌領域得到應用，效果卓著。

?

HER2 ADC在HER2低表達腫瘤中的作用模式? 以具有可切割連接子的ADC（抗體偶聯藥物）在HER2低表達腫瘤患者體內的經典作用模式為例，ADC藥物的作用機制如下：

單克隆抗HER2抗體與腫瘤細胞表面表達的HER2受體結合，形成ADC-HER2復合物；

ADC-HER2復合物通過細胞內吞作用被腫瘤細胞內化；

細胞內的溶酶體蛋白酶切割連接子，藥物有效載荷被釋放；

化療藥物可導致腫瘤細胞死亡的細胞毒性效應。

盡管腫瘤細胞上的HER2抗原密度較低，但較高的藥物抗體比可以提高抗腫瘤療效。 另外，就是旁觀者殺傷效應：利用可切割的連接體，ADC可以被設計成促進化療藥物從靶細胞釋放到細胞外周邊的類型，從而殺死周圍細胞，這些細胞可能表達也可能不表達ADC靶抗原，實現最大化清除腫瘤細胞的作用。

最為值得一題的是第三代ADC藥物DS-8201，由阿斯利康和第一三共聯合研發(fā)，通過將人源HER2抗體曲妥珠單抗通過四肽接頭與一種新型拓撲異構酶Ⅰ抑制劑鏈接，靶向癌細胞，并將藥物遞送至細胞內部。DS-8201的DAR高達8，即一個抗體分子上可偶聯8個化療藥物（Dxd）。在乳腺癌和胃癌領域，展示出非常優(yōu)異的治療效果。?

DS8201結構示意圖?

DS-8201驚人的臨床療效正在改變傳統(tǒng)ADC領域低DAR搭配高毒性Payload的設計理念，高DAR搭配中毒性Payload或許是未來的發(fā)展方向。 而之前一段時間沒，還有不少企業(yè)涉及雙抗ADC，淺看下文：

雙抗ADC藥物的進展及隱患！

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總 結

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寫到這里，我腦海中閃現出PD-1靶點的內卷歷程。HER2首先是曲妥珠單抗的獲批上市，開啟了大分子靶向腫瘤治療時代。HER2 ADC賽道成為HER2單抗的技術迭代產品，賽道擁擠，被羅氏長期把控，直到阿斯利康的DS-8201的橫空出世，才打破了羅氏在HER2疾病治療領域的壟斷地位。其他企業(yè)，只能從HER2 小分子、HER2 雙抗等產品形勢上進行差異化競爭。一如當下的PD-1賽道，從PD-1抗體的內卷，到PD-L1 小分子、PD-1為靶點的雙抗，掌握了研發(fā)領域的規(guī)律，看待產品的技術迭代就很容易了。