報(bào)告出品方：興業(yè)證券

以下為報(bào)告原文節(jié)選

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1. 病理學(xué)和流行病學(xué)

癡呆（dementia）是由于腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性和持續(xù)性智能障礙綜合征，變性病性癡呆是指大腦出現(xiàn)退行性病變的癡呆類(lèi)型。阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）屬于變性病性癡呆，患者數(shù)量約占癡呆的 60~70%。AD 的顯著特征是β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白在大腦中積聚到阻礙正常認(rèn)知功能，通常表現(xiàn)為記憶、抽象思維、判斷、行為和情緒的變化，并最終干擾對(duì)身體的物理控制。

阿爾茨海默病和血管性癡呆的早期癥狀鑒別比較容易，到晚期鑒別比較困難。二者發(fā)病機(jī)制不同，AD 由神經(jīng)系統(tǒng)病變導(dǎo)致，而 VD 與血管疾病引起，此外兩類(lèi)患者在發(fā)病速度、流行病學(xué)、發(fā)展進(jìn)程、高風(fēng)險(xiǎn)因素、癥狀和治療方面仍有所差異。

1.1. 病理學(xué)

阿爾茨海默病涉及多種病理生理變化，發(fā)病機(jī)制多元化且尚無(wú)定論，包括β淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)、Tau 蛋白假說(shuō)等。

1.1.1. β淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)

β淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)是 AD 最流行的假說(shuō)。隨著年齡的增長(zhǎng)或β和γ分泌酶的功能異常，導(dǎo)致 APP（淀粉樣蛋白前體蛋白）產(chǎn)生過(guò)多 Aβ到神經(jīng)元胞外沉積（經(jīng)歷 Aβ42 單體-Aβ42 寡聚體-Aβ斑塊形成-Aβ神經(jīng)元胞外沉積），誘發(fā)線(xiàn)粒體損傷，破壞系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)并導(dǎo)致突觸功能障礙，部分研究表明 Aβ神經(jīng)毒性是由可溶性淀粉樣蛋白低聚物而非不溶性聚集體介導(dǎo)的。β淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)強(qiáng)調(diào) Aβ寡聚體及淀粉樣斑塊的形成對(duì)神經(jīng)變性的作用，目前爭(zhēng)議主要在于具體致病因素的認(rèn)定，也有學(xué)者認(rèn)為可溶性 Aβ的消耗或?yàn)橹虏∫蛩亍?/p>

β淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)的爭(zhēng)議來(lái)源于一項(xiàng)發(fā)表在 Neurology 的研究，結(jié)果表明出
現(xiàn)細(xì)微認(rèn)知困難的人群大腦中淀粉樣蛋白的沉積速度更快，但斑塊濃度無(wú)差異；
在淀粉樣蛋白大量沉淀之前，細(xì)微認(rèn)知困難人群的神經(jīng)退行性病變就已經(jīng)開(kāi)始。
EClinicalMedicine 上的一篇研究表明認(rèn)知障礙可能是由于可溶性淀粉樣蛋白β肽
的減少而不是淀粉樣蛋白斑塊積累，認(rèn)為 AD 的未來(lái)治療方法可以著眼于把這些
腦可溶蛋白補(bǔ)充到正常水平。
2022 年 Sylvain Lesné 被 Science 認(rèn)定為學(xué)術(shù)不端，他認(rèn)為寡聚體 Aβ*56（56
kDa）或?yàn)橹虏∫蛩?，但有幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室試圖找到 Aβ*56 都失敗了。事實(shí)上這種低
聚物不穩(wěn)定，會(huì)自發(fā)地轉(zhuǎn)化為其他低聚物類(lèi)型。即使經(jīng)過(guò)純化工作，樣品中也可
以存在多種類(lèi)型，因此很難說(shuō)任何認(rèn)知影響都是由于 Aβ*56 單獨(dú)引起的（假設(shè)
它存在)。但 Aβ在 AD 的發(fā)病機(jī)制中的作用已經(jīng)被眾多基因、生物標(biāo)志物和病理
研究所證實(shí)，所以并不意味著整個(gè) Aβ致病假說(shuō)被推翻，而僅意味著 Aβ*56 細(xì)
分領(lǐng)域的完全崩塌。
1.1.2. Tau 蛋白假說(shuō)
Tau 蛋白是一種微管相關(guān)蛋白。在正常情況下，Tau 蛋白主要集中于神經(jīng)元軸突
中。由于正常情況下可溶性的 Tau 蛋白可與微管蛋白結(jié)合促進(jìn)微管的穩(wěn)定，而在
AD 患者腦中，高度磷酸化的 Tau 蛋白會(huì)由可溶轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢扇芡瑫r(shí)高度聚集。這
不但會(huì)使其自身微管結(jié)構(gòu)損失，喪失其正常的功能作用，而且會(huì)導(dǎo)致突觸蛋白失
去功能和神經(jīng)退行性病變引起神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs），Tau 蛋白的磷酸化與 AD
患者病程中的認(rèn)知功能缺失密切相關(guān)。

xP-tau181 已經(jīng)被認(rèn)為是 NFT 的標(biāo)志物，用于支持臨床 AD 的診斷和輕度認(rèn)知障礙的預(yù)測(cè)，包括 P-tau181、P-tau217 和 P-tau231 在內(nèi)的很多磷酸化的 P-tau 都顯示它們有具有成為 AD 診斷標(biāo)志物的潛能。
1.1.3. 其他假說(shuō)

其他機(jī)制還包括基因突變假說(shuō)、膽堿能損傷假說(shuō)、氧化應(yīng)激假說(shuō)、神經(jīng)炎癥假說(shuō)、雌激素缺乏假說(shuō)、傳染病假說(shuō)、腸道微生物群破壞假說(shuō)和自噬缺陷假說(shuō)等，諸如此類(lèi)的機(jī)制也為 AD 的干預(yù)提供了新穎的治療方案。

1.2. 流行病學(xué)

1.2.1. 癡呆患者數(shù)量預(yù)測(cè)

2019 年全球癡呆患者數(shù)量達(dá)到 5500 萬(wàn)人。假設(shè)在未來(lái)幾十年特定年齡的患病率沒(méi)有變化，并應(yīng)用聯(lián)合國(guó)人口預(yù)測(cè)，預(yù)計(jì)到 2030 年將有大約 7800 萬(wàn)人患有癡呆癥，CAGR（2019 至 2030）為 3.2%；到 2050 年該數(shù)值將攀升至 1.39 億人次，CAGR（2030-2050）為 2.9%。

根據(jù) 2020 年第七次全國(guó)人口普查，國(guó)內(nèi) 60 歲及以上人口和 65 歲以上人口共 264018 766 人及 190 635 280 人，分別占人口的 18.70%和 13.50%。與 2010 年相比，中國(guó)老齡化人口增長(zhǎng)更快，與老齡化相關(guān)的疾病的發(fā)病率和死亡率明顯更高。
與此同時(shí)，阿爾茨海默病發(fā)病率持續(xù)上升，其社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)正在放大，給中國(guó)城鄉(xiāng)居民帶來(lái)重大的醫(yī)療和社會(huì)問(wèn)題。根據(jù)一項(xiàng) 2015 至 2018 年的全國(guó)橫斷面研究，中國(guó)有 1507 萬(wàn) 60 歲以上的患者患有癡呆，其中 AD 患者 983 萬(wàn)人，血管癡呆 392 萬(wàn)人，其他形式癡呆患者 132 萬(wàn)人。此外，60 歲以上人群中輕度認(rèn)知障礙（MCI）的患病率為 15.5%，患病人數(shù)達(dá)到 3877 萬(wàn)人。一項(xiàng)全國(guó)性研究顯示，2015年中國(guó) AD 患者年度治療費(fèi)用為 1677.4 億美元，預(yù)計(jì)到 2050 年將增加至 1.8 萬(wàn)億美元。然而國(guó)內(nèi)的 AD 診斷和治療率仍然很低，醫(yī)學(xué)專(zhuān)家少，公眾意識(shí)較低。因此，在政府的領(lǐng)導(dǎo)下，加強(qiáng) AD 的預(yù)防和治療迫在眉睫。

王英全等人將近年(2015-2018)全國(guó)不同年齡組阿爾茨海默病合并患病率與未來(lái)人口相結(jié)合，預(yù)測(cè)我國(guó) 2050 年老年人阿爾茨海默病患病情況，預(yù)計(jì)到 2050 年國(guó)內(nèi)60 歲以上 AD 患者數(shù)量將達(dá)到 3003 萬(wàn)人。結(jié)合該計(jì)算結(jié)果的增速情況，本文預(yù)測(cè)了國(guó)內(nèi) 60 歲以上 MCI 的患者數(shù)量，預(yù)計(jì)到 2050 年將達(dá)到 8029 萬(wàn)人，CAGR為 2.5%。

1.2.2. 與癡呆相關(guān)的 12 個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素

1） 其中三個(gè)是不可改變的，包括年齡增長(zhǎng)，女性性別和父母家族史。衰老伴隨著大腦的變化，包括全身萎縮，尤其是海馬體，淀粉樣蛋白β的產(chǎn)生和降解不平衡，炎癥的激活以及與記憶相關(guān)的區(qū)域中神經(jīng)元的虛弱。女性患病率增加可能是由于絕經(jīng)后雌激素和相關(guān)激素的減少，以及大腦結(jié)構(gòu)的差異。父母癡呆史可能會(huì)增加該疾病的遺傳易感性。
2） 九個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素可以改變，包括生活在農(nóng)村環(huán)境、受教育年限較少和獨(dú)居。農(nóng)村地區(qū)的教育時(shí)間比城市地區(qū)短，這可能解釋了癡呆患病率的差異，支持了更長(zhǎng)的教育可能會(huì)增加大腦認(rèn)知儲(chǔ)備的觀(guān)點(diǎn)；較差的醫(yī)療支持、不健康的飲食和農(nóng)村地區(qū)較高的合并癥率也可能是造成差異的原因；婚姻狀況也與癡呆有關(guān)。
終止婚姻或失去配偶可能會(huì)導(dǎo)致孤獨(dú)和溝通或互助減少，這是損害老年人認(rèn)知的因素；吸煙、高血壓、高脂血癥、心腦血管疾病等危險(xiǎn)因素和合并癥與癡呆密切相關(guān)；腦卒中可直接誘發(fā)血管癡呆，也可引發(fā)阿爾茨海默病致病機(jī)制，促進(jìn)疾病發(fā)作?？刂七@些可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素將允許更好地控制癡呆。
1.2.3. 中國(guó)癡呆患者特征

1）中國(guó)癡呆患者中女性患病率是男性的 1.8 倍?！吨袊?guó)阿爾茨海默病報(bào)告 2022》顯示，中國(guó)男性患病率為 669.3/10 萬(wàn)，而女性為 1188.9/10 萬(wàn)，這與女性的激素水平變化和基因差異相關(guān)。高齡后，性別（女性）是遲發(fā)性阿爾茨海默?。ˋD）的主要危險(xiǎn)因素。雖然 AD 并非女性所獨(dú)有，但女性約占 AD 癡呆患者的三分之二，絕經(jīng)后婦女占比超60%。有研究通過(guò)對(duì)40-65歲男性和女性患者進(jìn)行對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，女性組表現(xiàn)出更高的 PiB β淀粉樣蛋白沉積，更低的 FDG 葡萄糖代謝和更低的MRI 灰質(zhì)和白質(zhì)體積（p < 0.05），結(jié)果與年齡無(wú)關(guān)，并且在使用年齡匹配組時(shí)仍然顯著。絕經(jīng)狀態(tài)是與觀(guān)察到的大腦生物標(biāo)志物差異最一致和最密切相關(guān)的預(yù)測(cè)因子，其次是激素治療、子宮切除術(shù)狀態(tài)和甲狀腺疾病。早在 2021 年，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院盧潔教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，女性攜帶一個(gè)特定載脂蛋白（APOEε4）等位基因即可導(dǎo)致腦內(nèi)特定蛋白（tau 蛋白）聚集增加，從而更容易患病；而男性攜帶兩個(gè)特定等位基因時(shí)腦內(nèi)特定蛋白聚集才會(huì)明顯增加。
2）中國(guó)的癡呆患者中農(nóng)村患病率顯著多于城市。我國(guó)癡呆及輕度認(rèn)知障礙的患病率均表現(xiàn)為農(nóng)村地區(qū)相對(duì)較高，這可能與農(nóng)村的受教育程度相對(duì)低、醫(yī)療水平相對(duì)落后和合并癥率高有關(guān)。

3）AD 已躍升為中國(guó)第 5 大死亡原因?！吨袊?guó)阿爾茨海默病報(bào)告 2022》顯示，2019 年我國(guó) AD 及其他癡呆患者年齡標(biāo)化的患病率達(dá) 788.3/10 萬(wàn)（全球?yàn)?682.5/10萬(wàn)），因此導(dǎo)致的死亡人數(shù)約 32 萬(wàn)（全球?yàn)?162 萬(wàn)人），年齡標(biāo)化的死亡率為23.3/10 萬(wàn)（全球?yàn)?22.9/10 萬(wàn)人），均高于全球平均水平，呈現(xiàn)高患病率和高死亡率的“兩高”特點(diǎn)。同時(shí)，報(bào)告也指出，我國(guó)因 AD 導(dǎo)致死亡的順位從 1990 年時(shí)的第 10 位上升至 2019 年的第 5 位，AD 導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)傷殘調(diào)整壽命年從 1990年的第 27 位上升至 2019 年的第 15 位。以上結(jié)果均提示，1990 年~2019 年我國(guó)AD 及其他癡呆的患病率和死亡率高，相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)亦高，并呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)。

2. 診斷與治療

2.1. 診斷方案

在出現(xiàn)典型癥狀前 20 多年，患者的腦組織就可能發(fā)生一系列的病理生理改變，在此過(guò)程中出現(xiàn)的輕度認(rèn)知障礙（MCI），即 AD 源性 MCI。AD 患者從輕度到重度進(jìn)展平均需要 8-10 年，而從輕度認(rèn)知障礙發(fā)展為輕度癡呆，平均只要 2-6 年的時(shí)間。把握這一治療的黃金窗口期，及時(shí)診斷干預(yù)，可極大延緩疾病進(jìn)展。老年人AD 早篩，可通過(guò) AD-8 量表、聲紋檢測(cè)、血液檢測(cè)的方法，結(jié)合 AI 人工智能整合多組學(xué)數(shù)據(jù)，篩查出早期患者，并為患者制定后續(xù)治療康復(fù)計(jì)劃，對(duì)每位患者進(jìn)行全治療周期管理。
2.1.1. 診斷標(biāo)準(zhǔn)

AD 的早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)有助于改善認(rèn)知和減緩病程。AD 檢測(cè)時(shí)機(jī)分為臨床前 AD階段（PCAD；Pre-MCI）和 MCI 階段（輕度認(rèn)知障礙）/癡呆階段。臨床前 AD 階段（PCAD；Pre-MCI）可能長(zhǎng)達(dá) 15-20 年，無(wú)任何癥狀出現(xiàn)，可檢測(cè)到 AD 病理的生物標(biāo)志物（比如 Aβ42 和 Tau 蛋白，僅病理性生物標(biāo)志物）。MCI 階段（輕度認(rèn)知障礙）或癡呆階段可檢測(cè)到神經(jīng)心理及病理性生物標(biāo)志物?；颊咴?MCI 階段，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，有助于改善認(rèn)知功能并減緩 MCI 向認(rèn)知障礙的真正轉(zhuǎn)變。
輕度認(rèn)知障礙前期生物標(biāo)記物的研究進(jìn)展和人工智能在 AD 診斷中的應(yīng)用，逐步成為國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)界關(guān)注的熱點(diǎn)。
血液標(biāo)志物檢測(cè)或?qū)⑦M(jìn)入 AD 診斷指南，但生物標(biāo)志物的參考值仍未確定：國(guó)際臨床醫(yī)生和研究人員委員會(huì)在 2023 年 7 月 16 日發(fā)布了新修訂的阿爾茨海默病診斷指南草案（NIA-AA Revised Clinical Guidelines for Alzheimer’s），其中包括在臨床設(shè)置中使用基于血液生物標(biāo)志物檢測(cè)的建議。瑞典在三月份的 ADPD 會(huì)議上發(fā)表的研究表明，生物標(biāo)志物比初級(jí)保健醫(yī)生的分析更可靠。本次新修訂中，指南撰寫(xiě)組未指定生物標(biāo)志物的參考值，確切標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)等待日后學(xué)界研究明確，這對(duì)診斷準(zhǔn)確性的挑戰(zhàn)非常大，因此《修訂版 NIA-AA 指南》給出了 3 條防止誤診的保護(hù)性措施。
1) 只有經(jīng)過(guò)嚴(yán)格驗(yàn)證的生物標(biāo)志物（血、腦脊液或 PET）才可應(yīng)用于臨床診斷；

2) 建議對(duì)所有生物標(biāo)志物閾值附近的結(jié)果行保守解釋

3) 生物標(biāo)志物不應(yīng)單獨(dú)使用，一切應(yīng)該以臨床為導(dǎo)向

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