散文網(wǎng) » 科技 »學(xué)習(xí) » 偏差調(diào)查與CAPA的主要步驟簡析（文末附模板）

偏差調(diào)查與CAPA的主要步驟簡析（文末附模板）

2023-07-17 14:23 作者:一只團(tuán)子團(tuán)子呀 0人讀過 | 我要投稿

偏差調(diào)查與CAPA是任何一個制藥企業(yè)的重點,由于情況、事實和涉及的人不同,每次對質(zhì)量事件的態(tài)度或事件的調(diào)查也都略有不同。盡管如此,所有調(diào)查都有相似之處,例如:有的以順序方式執(zhí)行的活動,有的以并列方式執(zhí)行的活動,并且通常需要根據(jù)調(diào)查所發(fā)現(xiàn)的更新、更準(zhǔn)確的信息返回之前的步驟。在本文中,將介紹制藥行業(yè)偏差調(diào)查與CAPA的主要步驟。為方便讀者使用,文末有偏差調(diào)查和CAPA的整套記錄模板可供讀者參考使用。

主要步驟的流程

1.中國GMP對偏差與CAPA的要求

2.偏差調(diào)查與CAPA的主要步驟

▲ 圖1-偏差調(diào)查與CAPA的主要步驟

在正式介紹這些步驟之前先介紹幾個概念以便于后續(xù)讀者理解：

偏差：任何導(dǎo)致偏離GMP中的要求的、預(yù)期的或可接受的標(biāo)準(zhǔn)的事件、問題或其他非預(yù)期事件,不論是否關(guān)聯(lián)產(chǎn)品。

事件：非計劃的GMP范圍內(nèi)的事件,而且有必要進(jìn)行跟蹤。

Correction （改正）：為消除已發(fā)現(xiàn)的不合格所采取的措施。在某些情況下,立即采取的行動也可能是更正。在其他情況下,可能不會進(jìn)行更正。例如,原材料必須被拒收。

CA（糾正措施）：為消除已發(fā)現(xiàn)的不合格或其他不期望情況的根源所采取的措施。

PA（預(yù)防措施）：為消除潛在不合格或其他潛在不期望情況的原因所采取的措施。

以上定義參考GMP指南。

（筆者注：很多藥企從業(yè)人員尤其是新入行的人員,包括筆者剛接觸CAPA這個概念的時候很糾結(jié)所采取的行動到底是屬于CA還是PA,筆者的觀點是爭論行動屬于CA還是PA,本身沒有意義,更應(yīng)該關(guān)注的是根本原因有沒有找到以及所采取的措施能不能避免偏差再次發(fā)生,在早期的ISO9000中,確實是將CA和PA作為獨立的條款的,但在最新的ISO9001中已經(jīng)刪除了PA的概念,究其原因筆者以為是因為質(zhì)量管理體系的終極目的就是預(yù)防偏差或nonconformance的發(fā)生,沒有必要再單獨強(qiáng)調(diào)PA）。

以下詳細(xì)介紹這幾個步驟：?

1.識別事件并編寫準(zhǔn)確合適的問題陳述

問題陳述是必不可少的,因為它可以幫助您集中調(diào)查并創(chuàng)建更有指導(dǎo)性的調(diào)查。適當(dāng)?shù)膯栴}陳述將概述問題的基本事實：發(fā)生了什么、何時發(fā)生、在哪里發(fā)生、誰發(fā)現(xiàn)或報告了該事件、該事件是如何被發(fā)現(xiàn)的,以及有多少/多小/多大的范圍問題。問題陳述還將解釋問題為何重要。在問題陳述階段應(yīng)盡可能避免使用“據(jù)說”、“可能”、“我認(rèn)為”等推測性的措辭,應(yīng)該盡可能羅列事實或數(shù)據(jù)。表1是一份偏差/事件的啟動表格模板供讀者參考。

2.實施緊急措施(如果需要)

緊急措施：立即采取的使偏差對產(chǎn)品、服務(wù)、工藝、設(shè)備、系統(tǒng)、安全性影響最小化的行動,防止情況進(jìn)一步惡化。

偏差有時涉及安全問題或者其他緊急的情況,必要時,偏差發(fā)生部門的主管和技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)具備能力根據(jù)公司的安全程序或其他適用的程序,判斷并執(zhí)行偏差的緊急(即時)處置,以防止偏差繼續(xù)擴(kuò)大或惡化,并增強(qiáng)對相關(guān)潛在受影響產(chǎn)品的控制（例如增強(qiáng)放行控制等）。常見的緊急措施包括：

暫停生產(chǎn)
物料或產(chǎn)品隔離
物料或產(chǎn)品分小批
設(shè)備暫停使用
緊急避險等

第一步中表格中的案例,所采取的緊急措施是:為防止內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)品被用于其他批次的檢測,故本批標(biāo)準(zhǔn)品在調(diào)查結(jié)束之前不再使用,暫時保存于2-8攝氏度冰箱,需要使用標(biāo)準(zhǔn)品時使用其他新的標(biāo)準(zhǔn)品。

3.偏差的定級分類及匯報

偏差的匯報：偏差發(fā)生后,發(fā)生部門的主管、技術(shù)人員或其授權(quán)人員應(yīng)立即向質(zhì)量管理部門提供真實全面的偏差信息。GMP(2010版)第二百五十條中“立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門”的要求,GMP指南中在中給出“立即”的定義(例如:自偏差發(fā)生時起1天之內(nèi)),以避免各部門在偏差程序執(zhí)行過程中對“立即報告”的要求產(chǎn)生不同的理解。很多企業(yè)在實際執(zhí)行時規(guī)定,偏差發(fā)現(xiàn)24小時內(nèi)報告給質(zhì)量管理部門。

偏差的定級分類：接到偏差報告后質(zhì)量管理部門應(yīng)迅速進(jìn)行偏差的分類,GMP所要求的最基本的分類是針對質(zhì)量影響的分類。任何偏差都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響,企業(yè)分類是可考慮如下方面：

a.偏差的性質(zhì)

b.偏差的范圍大小

c.對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度

d.是否影響患者健康

e.是否影響注冊文件

有些企業(yè)將偏差份為：critical,major,minor三個級別,有些企業(yè)僅分主要和次要偏差,需要強(qiáng)調(diào)的是,偏差的分類需要依據(jù)企業(yè)自身的情況確定。

以下提供筆者所在企業(yè)的偏差分類供參考：

附件A中提供了偏差定級的具體舉例。

4.調(diào)查及根本原因分析

進(jìn)行調(diào)查的最終步驟是確定偏差的根本原因。這一步驟是整個偏差調(diào)查和CAPA流程的重中之重。因為針對根本原因的調(diào)査是評估偏差影響和提出CAPA的前提和基礎(chǔ)。基于對根本原因的不同理解,對偏差影響范圍和程度、什么是正確的糾正預(yù)防措施(CAPA)的判斷可能會大相徑庭。針對不同的偏差,在部分情況下,需要有一個跨職能團(tuán)隊對偏差進(jìn)行調(diào)査處理,以發(fā)現(xiàn)根本原因并評估該偏差的影響；部分情況下,偏差的調(diào)查可以在質(zhì)量部門的監(jiān)督下由特定的部門/人員完成。偏差調(diào)査常常需要多個領(lǐng)域的專業(yè)知識,并且超越單個職能部門(特別是偏差發(fā)生部門)的局限,跨職能團(tuán)隊的意義在于召集所有必要專業(yè)領(lǐng)域的人員參與調(diào)查,并且保證各個方面的問題都能得以討論和解決。

該團(tuán)隊的成員通常包括下列人員：

a.生產(chǎn)的相關(guān)負(fù)責(zé)人

b.質(zhì)量控制的相關(guān)負(fù)責(zé)人

c.注冊的相關(guān)負(fù)責(zé)

d.質(zhì)量保證的相關(guān)負(fù)責(zé)人

如有必要,也可引入其他領(lǐng)域的專業(yè)人員,例如設(shè)備工程的相關(guān)負(fù)責(zé)人和研發(fā)(或技術(shù))的相關(guān)負(fù)責(zé)人等。但是,團(tuán)隊的成員不一定非得是相應(yīng)部門的負(fù)責(zé)人,尤其是操作部門,可以建議其他有能力勝任的員工加入到團(tuán)隊中。上市許可/注冊負(fù)責(zé)人的參與往往是必要的,因為偏差及其進(jìn)一步的處理會影響到藥品上市許可文件的符合性以及具體批次產(chǎn)品的可銷售性。在特殊情況下,偏差調(diào)查可能需要尋求公司外部資源的幫助,例如需要進(jìn)行非常特殊的檢驗或研究,或者需要尋求專業(yè)機(jī)構(gòu)的咨詢意見?？缏毮軋F(tuán)隊需要評估自身的知識、能力、試驗/檢驗設(shè)備和人力資源是否充分,必要時尋求公司管理層的支持。跨職能團(tuán)隊需要足夠數(shù)量的有知識和能力的不同部門人員,投入足夠的時間進(jìn)行偏差的調(diào)査處理。公司管理層在設(shè)置部門和人員職能時應(yīng)包括這一重要職責(zé),在配置各部門人力資源時應(yīng)充分考慮這一職責(zé)的需要。

在確定根本原因過程中可以使用各種工具,包括但不限于魚骨圖,親和圖等。一個經(jīng)常發(fā)生的錯誤是很多公司將人為錯誤定為根本原因,但其實不是,FDA在其警告信中不止一次提醒說人為錯誤不屬于根本原因。需要進(jìn)一步調(diào)查分析人為什么會出現(xiàn)這個錯誤,這才是根本原因。

根本原因的分析流程可借鑒如下流程：

結(jié)合表1中的實例這里提供一份調(diào)查及根本原因分析的模板供參考（表2調(diào)查及根本原因分析模板）：

5.偏差影響評估

在識別根本原因的基礎(chǔ)上,才能對偏差的影響范圍和程度進(jìn)行正確的評估。偏差影響評估通常包括兩個主要方面：

（1）對產(chǎn)品質(zhì)量的影響,包括但不限于：

a.對直接涉及的產(chǎn)品質(zhì)量的影響

b.對其他產(chǎn)品的影響

進(jìn)行偏差影響評估時應(yīng)包括可能受該偏差影響,但已被銷售的相關(guān)批次。

（2）對質(zhì)量管理體系的影響,包括但不限于：

a.對驗證狀態(tài)的影響

b.對上市許可文件/注冊文件的影響

c.對客戶質(zhì)量協(xié)議的影

這里提供偏差影響評估的表格供參考（表3：偏差影響評估表）,并依據(jù)表2中的根本原因?qū)Ρ敬纹畹挠绊懽鲈u估：

偏差的兩個重要指標(biāo):偏差調(diào)査處理的及時性是偏差系統(tǒng)能否有效運作的關(guān)鍵因素之一,偏差報告時限以及偏差調(diào)査和處理時限是衡量偏差調(diào)査處理的及時性的兩個關(guān)鍵指標(biāo)。

A.偏差調(diào)查報告時限：這一指標(biāo)在前文已經(jīng)介紹過,這里不在贅述。

B.偏差調(diào)查和處理時限:國際上通行的實踐是要求及時完成對偏差的調(diào)查和處理。美國FDA在2002年針對ICHQ7A的講座答疑中對“及時”的解釋是：

我們在執(zhí)行中會考慮Barr案例判決中關(guān)于‘及時’的定義,即在發(fā)生后30天內(nèi)關(guān)閉一個偏差。如果在30天內(nèi)不可能完成,那么寫一份中期報告是明智的做法。及時是什么,完全取決于事件本身,其緊急程度或?qū)颊呓】涤绊懙某潭?。如果是即將影響患者健康的情況,那么“及時”就肯定要比30天快。如果該偏差涉及一個復(fù)雜的糾正措施,那么就可能不止30天了。但是你必須從這些方面去考慮（以決定什么是及時）。要求及時完成對偏差的調(diào)查和處理,不僅是因為需要考慮事件的緊急程度和對患者健康的影響,也因為在一般情況下,拖延的時間越長,偏差發(fā)生的“第一現(xiàn)場”就越容易消失,調(diào)査就可能越困難；同時跨職能（跨學(xué)科）團(tuán)隊也將面對其他的任務(wù),從而難以保證調(diào)查所需的資源始終不受影響。制藥企業(yè)應(yīng)在程序中規(guī)定關(guān)閉偏差的時限,建議不超過30天,特殊情況除外。

6.建議的CAPA計劃

在確定根本原因后,下一步是制定行動計劃。完成行動計劃以確定將要做什么、由誰來做、如何做、在哪里做等。確保你有一份將要實施的行動清單,以便對即將發(fā)生的一切進(jìn)行有效的跟進(jìn)和確認(rèn)。當(dāng)CAPA涉及到變更時,CAPA計劃應(yīng)包括對變更控制編號的引用,以提供系統(tǒng)之間的聯(lián)系。

在CAPA計劃制定過程中,應(yīng)確定是否需要有效性檢查,以確保糾正措施達(dá)到消除已識別問題/不符合項的預(yù)期結(jié)果。

針對制定的CAPA計劃,公司應(yīng)該審查糾正措施/預(yù)防措施計劃,以確定以下內(nèi)容：

（1）建議的糾正措施和/或預(yù)防措施是否能解決相關(guān)的根本原因

（2）是否CAPA計劃提供了所需行動、責(zé)任人和完成時間表的詳細(xì)信息

結(jié)合前文中的案例,以下提供一個CAPA計劃表格，供參考（表4）：

7.執(zhí)行CAPA

CAPA行動計劃批準(zhǔn)后便是著手執(zhí)行CAPA。每個CAPA行動的負(fù)責(zé)人必須在指定的截止日期前完成指定的任務(wù)。每個CAPA任務(wù)完成的客觀證據(jù)必須附在CAPA記錄中。證明執(zhí)行CAPA的例子包括但不限于以下內(nèi)容：

（1）培訓(xùn)記錄

（2）驗證報告

（3）變更申請

（4）批準(zhǔn)的文件

以下提供一份CAPA完成的報告模板（表5）：

8.CAPA的有效性核查

有效性核查是指對action是否有效解決問題或者風(fēng)險進(jìn)行核查,有效性核查的一般做法是在一段時間(或其他標(biāo)準(zhǔn))內(nèi)監(jiān)控問題的后續(xù)表現(xiàn),以查看問題是否再次發(fā)生,或是否出現(xiàn)了一些意外的不利結(jié)果。

（筆者注：ASQ的CPGP參考資料里介紹說所有的CAPA都需要做有效性核查,但是筆者并不這么認(rèn)為,應(yīng)該依據(jù)每個公司對于偏差和CAPA的管理來確定,有些action在偏差調(diào)查階段就可以執(zhí)行并驗證了,這時候就不在需要做后期的有效性核查了,再比如有些針對minor級別的CAPA行動,沒有必要做有效性核查）

以下提供一份有效性核查的報告模板，供參考（表6）：

結(jié)語

藥品生產(chǎn)是依賴穩(wěn)定、一致和持續(xù)可控的狀態(tài)來確保產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性的。一個健全的質(zhì)量保證體系是實現(xiàn)這一目標(biāo)的前提。而偏差與CAPA是質(zhì)量管理體系的一個基本要素，從監(jiān)管層面來說，也是很多檢查官經(jīng)常檢查的領(lǐng)域。筆者通過本篇文章簡單的介紹，以期能夠?qū)臉I(yè)人員建設(shè)本公司的偏差與CAPA系統(tǒng)有所幫助。文章結(jié)尾分享偏差調(diào)查與CAPA的缺陷項實例供大家參考：

檢查實例1（偏差調(diào)查不徹底，沒找到根本原因）

GMP檢査過程中發(fā)現(xiàn)三個主要偏差：

（1）質(zhì)量部門沒有保證原料進(jìn)行過適當(dāng)?shù)臋z驗并正確地報告檢驗結(jié)果。

比如：采用Y584 -090301批的IR 圖譜對進(jìn)廠的Y564 -090401和 Y584 - 090701兩個批號進(jìn)行放行。

這樣的方法是不能被接受的，同時也使人嚴(yán)重懷疑該工廠實驗室進(jìn)行分析活動的完整性和可靠性。

（2）質(zhì)量部門沒有履行相關(guān)職責(zé)保證工廠生產(chǎn)的API符合GMP要求和已建立的質(zhì)量和純度要求。

比如，質(zhì)量部門沒有發(fā)現(xiàn)實驗室人員提交的IR圖譜，沒有代表進(jìn)廠物料的真實結(jié)果。你們的答復(fù)沒有關(guān)注到質(zhì)量部門是否有能力控制和發(fā)現(xiàn)實驗室文件的操縱或改變，所以是不充分的。

你們2009-09-02的回復(fù)中，表示你們已經(jīng)解雇了那個實驗人員，也表示你們已經(jīng)

將原來的QC經(jīng)理和質(zhì)量經(jīng)理從LIBANG的質(zhì)量團(tuán)隊中調(diào)離。同時你們也發(fā)現(xiàn)了另一個類似問題，LOTY535-090601。但因為你們的答復(fù)中沒有提供一個更全面的計劃來確保所有有關(guān)API質(zhì)量和純度數(shù)據(jù)安全性的計劃，所以也是不全面的。

（3）沒有對日常檢驗中的原始數(shù)據(jù)處理進(jìn)行充分控制。

比如，你們工廠實驗室人員可以修改打印的同IR圖譜有關(guān)的原始數(shù)據(jù)，我們擔(dān)心缺

乏安全控制的系統(tǒng)可以允許這樣的行為的發(fā)生。

你們回復(fù)中沒有表示你們工廠將如何確保原始分析數(shù)據(jù)的完整性，只是表示采購計算機(jī)服務(wù)器用來保存和打印IR圖譜。請?zhí)峁┧婕暗男碌南到y(tǒng)配置信息，相關(guān)新的或變更的程序和你們?nèi)绾未_認(rèn)系統(tǒng)的計劃。

總結(jié)：

這個例子說明該企業(yè)沒有完整的偏差調(diào)査系統(tǒng)，或者避重就輕。實驗人員修改數(shù)據(jù)是表面現(xiàn)象。(涉及到人員如何培訓(xùn)（包括實驗員，復(fù)核人員，批準(zhǔn)人員，QA人員等等），數(shù)據(jù)如何復(fù)核，記錄如何檢査，復(fù)核和檢査中需要提供哪些原始數(shù)據(jù)，本身工作流程如何保證等等)。顯然，沒有意識到或回避了——缺乏系統(tǒng)控制手段，缺少一個有效的實驗室控制系統(tǒng):比如工作站的符合電子簽名的驗證。比如沒有調(diào)査復(fù)核和批準(zhǔn)人員的過失，沒有回顧書面的設(shè)備/數(shù)據(jù)/測試批準(zhǔn)程序的問題等等。因為沒有找到真正的原因，所以只能靠開除實驗人員了事。自然也就沒有全面的CAPA計劃和落實了。這樣的偏差系統(tǒng)是無效的。

實例 2：FDA關(guān)于CAPA系統(tǒng)的警告信

VI. Failure to establish and follow adequate written procedures applicable to the quality control unit [21 CFR 211. 22]. For example, [ redacted] requires that QA verify implementation of corrective actions. Corrective action was not implemented in response to CAPA 05 - 00044，which was initiated in response to OOS investigation 05 - 1 - 2 - 0025. The OOS investigation,dated October 14，2005 identified [ redacted ] The CAPA was issued on October 18，2005 and QA verified corrective action on March 1，2006. However，the proposed corrective action，[redacted ] had not yet been implemented at that time. Effective corrective action，replacement of the scale，was not implemented until March 31，2006，after three additional out of specification prefill assays were assigned the same root cause.

分析說明：該公司的CAPA程序要求QA部要對改進(jìn)措施進(jìn)行跟蹤核查。該公司在2005年 10月14日啟動00S調(diào)查，QA在2005年10月18日簽署CAPA，直到2006年3月1日QA才核查其改進(jìn)措施，而此時，提議的改進(jìn)措施仍然沒有被實施，直到2006年3月31日才完成改進(jìn)措施，在此期間又有3個批次的含量分析出現(xiàn)OOS，其原因被發(fā)現(xiàn)與第一次相同。因此，檢察官認(rèn)為該公司的CAPA程序沒有被執(zhí)行。

盡管法規(guī)并沒有對采取措施的時限提出要求，但實施CAPA的目的在于糾正缺陷并防止缺陷的再次發(fā)生。上述案例中，該公司的QA 部門不能及時跟進(jìn)，措施不能及時落實，導(dǎo)致相同缺陷反復(fù)發(fā)生，顯然其CAPA系統(tǒng)不是有效的。

參考資料

1.GMP指南

2.PDA指南

附件A偏差定級示例