——雙免組合去化療治療mNSCLC？——

研究目的

• 研究者披露了CheckMate 227第1部分的5年結(jié)果，其中nivolumab聯(lián)合ipilimumab與化療相比，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何，轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（mNSCLC）患者的總體生存率（OS）都有所提高。

  
  

圖1. CheckMate 227 CONSORT圖

研究方法

• 無(wú)EGFR突變或ALK突變，PD-L1≥1%或<1%（N=1739）的Ⅳ期/復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌成年患者被隨機(jī)分配；

• PD-L1≥1%的腫瘤患者被隨機(jī)分為一線nivolumab聯(lián)合ipilimumab、單用nivolumib或化療；

• PD-L1<1%的患者被隨機(jī)分為nivolumab聯(lián)合ipilimumab、nivolumba聯(lián)合化療或化療；

• 終點(diǎn)包括療效、安全性和生活質(zhì)量（QoL）的5年探索性結(jié)果。

  
  

研究結(jié)果

• 至少隨訪61.3個(gè)月，nivolumab聯(lián)合ipilimumab與化療的5年OS率分別為24% vs. 14%（PD-L1≥1%），19% vs.?7%（PD-L1<1%）;

• 中位緩解持續(xù)時(shí)間為24.5個(gè)月 vs.?6.7個(gè)月（PD-L1≥1%）, 19.4個(gè)月vs.?4.8個(gè)月（PD-L1<1%）;

• 存活5年的患者中，66%（PD-L1≥1%）和64%（PD-L1<1%）的患者在5年時(shí)間節(jié)點(diǎn)中，在停用nivolumab聯(lián)合ipilimumab方案后，并沒(méi)有采用其他系統(tǒng)全身抗腫瘤治療。

• 即使由于治療相關(guān)的不良事件而停用nivolumab聯(lián)合ipilimumab雙免方案，患者的生存率繼續(xù)提高，5年OS率為39%（合并PD-L1≥1%和<1%患者）。

• 通過(guò)5年的隨訪，接受nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療的5年存活患者的QoL與普通美國(guó)人群相似。未觀察到新的安全信號(hào)。

研究結(jié)論

• 所有患者均停止免疫治療≥ 3年來(lái)，與化療相比，nivolumab加ipilimumab雙免組合方案，增加了患者的5年生存率，包括長(zhǎng)期、持久的臨床獲益，且不論患者PD-L1表達(dá)狀態(tài)如何。

• 這些數(shù)據(jù)支持nivolumab加ipilimumab作為mNSCLC患者的有效一線治療選擇。

——PD-1/CTLA-4雙抗在肺癌領(lǐng)域的探索——

O+Y為代表的PD-1聯(lián)合CTLA-4的組合方案，已經(jīng)在諸多實(shí)體瘤領(lǐng)域取得突破，本次更是在mNSCLC領(lǐng)域進(jìn)行一線對(duì)比化療，展示出很好的療效。而近年來(lái)，隨著雙抗賽道的火熱，PD-1/CTLA-4雙抗（卡度尼利單抗）已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了上市，從理論到應(yīng)用實(shí)現(xiàn)了突破。也跟蹤到PD-1/CTLA-4雙抗在肺癌領(lǐng)域有研究探索，整理如下，以饗讀者。

MEDI5752（PD-1/CTLA-4雙抗）

阿斯利康開發(fā)的MEDI5752?是一款PD-1/CTLA-4?雙抗，旨在優(yōu)先與PD-1+的激活T細(xì)胞上表達(dá)的CTLA-4 結(jié)合，從而在控制毒性的情況下增加T細(xì)胞增殖。在2022 年ESMO 大會(huì)上，這一療法一線治療非鱗狀NSCLC 的最新臨床試驗(yàn)結(jié)果公布。

在這項(xiàng)1b/2 期臨床試驗(yàn)中，患者在接受化療后，隨機(jī)接受MEDI5752/?化療組合，或者獲批PD-1 抗體/?化療組合的治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在接受劑量為1500 mg （每3 周一次）MEDI5752 治療的患者組中，患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR ）為20.5 個(gè)月，活性對(duì)照組為9.9 個(gè)月。MEDI5752 組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS ）為15.1 個(gè)月，活性對(duì)照組為8.9 個(gè)月。MEDI5752 組在總生存期方面也表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。

在PD-L1 表達(dá)水平小于1%?的患者中，MEDI5752 組的DOR 、PFS 和OS 也都更長(zhǎng)。具體數(shù)值請(qǐng)見下圖。

MEDI5752/?化療組合的療效數(shù)據(jù)

不過(guò)在1500 mg 劑量下出現(xiàn)的3 級(jí)以上治療相關(guān)不良事件（TRAE ）和由于治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致治療中止的患者比例均達(dá)到70%?，因此研究人員探索了750 mg 的劑量。在這一劑量下，患者的客觀緩解率（ORR ）達(dá)到44%?，在PD-L1 表達(dá)小于1%?的患者中達(dá)到48%?的ORR 。同時(shí)安全性特征獲得改善，3 級(jí)以上TRAE 比例下降為32%?，因不良事件中止治療的患者比例下降到20%?。也要密切注意雙抗的安全性問(wèn)題。

卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙抗）

作為全球首款上市的腫瘤免疫雙抗，康方生物的卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4）在肺癌領(lǐng)域的探索，聚焦的是一線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的廣大市場(chǎng)人群，也符合近年來(lái)FDA和CDE對(duì)雙抗領(lǐng)域的要求，防止過(guò)度內(nèi)卷，解決PD-1抗體尚未滿足的臨床需求。

在肺癌領(lǐng)域，PD-1/L1抑制劑聯(lián)合化療已成為晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，但超過(guò)70%的患者在一線PD-1/L1抑制劑聯(lián)合治療1年后發(fā)生疾病進(jìn)展。對(duì)于一線免疫治療聯(lián)合化療治療后疾病進(jìn)展的NSCLC患者，標(biāo)準(zhǔn)治療為多西他賽單藥，無(wú)進(jìn)展生存期約為4個(gè)月，總生存期約10個(gè)月。亟待更為有效的治療方案的出現(xiàn)。而雙抗依托于本身良好的安全性，可以嘗試與其他不同作用機(jī)制的藥物進(jìn)行聯(lián)合使用，實(shí)現(xiàn)雙效協(xié)同的效果。

• 2022年3月8日，康方生物宣布卡度尼利單抗獲得CDE批準(zhǔn)，開展聯(lián)合多西他賽在PD-1/L1抑制劑和含鉑雙藥化療治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的II期臨床研究，該研究為一項(xiàng)開放性、多中心的II期臨床研究。

• 2022年3月2日，康方生物宣布，公司與微芯生物達(dá)成合作協(xié)議，建立臨床研究合作伙伴關(guān)系，共同開展PD-1/CTLA-4雙特異性抗體卡度尼利聯(lián)合西奧羅尼治療一線含鉑化療聯(lián)合PD-(L)1抑制劑治療方案進(jìn)展的廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的Ib/II期臨床研究。

——總 結(jié)——

無(wú)論是O+Y為代表的雙免組合方案，還是已經(jīng)上市的PD-1/CTLA-4雙抗（卡度尼利單抗），在研的PD-1/CTLA-4雙抗（MEDI5752），在全球都是高發(fā)的肺癌領(lǐng)域，皆有所突破。猶記得當(dāng)年K藥反超O藥的癌種選擇也是肺癌，在進(jìn)展迅速的免疫獲益的肺癌領(lǐng)域，期待雙抗及雙免聯(lián)合方案更多的研究探索。

參考文獻(xiàn)

1. Brahmer JR, Lee JS, et al. Five-Year Survival Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab Versus Chemotherapy as First-Line Treatment for Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer in CheckMate 227. J Clin Oncol. 2022 Oct 12:101200JCO2201503. doi: 10.1200/JCO.22.01503. Epub ahead of print. PMID: 36223558.

2. 2022 ESMO，CDE公告。