前言

安全、有效、質(zhì)量可控，是藥品三大屬性。質(zhì)量可控，是藥學研究工作持之以恒追求的目標。藥品從青苗走向開發(fā)，再逐步走向市場，質(zhì)量保障工作也從最初的“不成熟”逐漸走向多體系多方面的助力加持。為了系統(tǒng)的對藥品全生命周期進行質(zhì)量支撐，尤其是產(chǎn)品進入到臨床后期乃至上市，質(zhì)量風險管理和藥品質(zhì)量體系的建設就非常重要?；诖?，總結(jié)此文，對藥品質(zhì)量風險管理和體系建設相關內(nèi)容進行概述、分析、討論。

一、質(zhì)量風險管理的內(nèi)容&功能

質(zhì)量風險、合規(guī)風險、運營風險、財務風險、戰(zhàn)略風險，等等...是制藥企業(yè)運行過程中所必須持續(xù)關注的風險項目。對于制藥企業(yè)的藥學研究工作，質(zhì)量風險是藥學研究持續(xù)關注的重點內(nèi)容。ICH指導原則對此進行過重點關注，現(xiàn)梳理重點內(nèi)容如下。

? 風險VS風險管理

所謂風險，通常是指危害發(fā)生的可能性和該危害嚴重性的組合。然而，要使各利益方在應用風險管理方面達成共識是很困難的，因為各個利益相關方可能會意識到不同的潛在危害，并且對每個潛在危害的發(fā)生可能性和嚴重性也可能有不同的判斷。此外，主觀性可直接影響風險管理活動和決策的有效性。

當發(fā)生質(zhì)量問題時，實施質(zhì)量風險管理可以有助于做出決策。在開發(fā)階段及驗證活動中，質(zhì)量風險管理是建立知識和理解風險情形的一部分，以便在技術轉(zhuǎn)移期間作出適當?shù)娘L險控制決策，并在商業(yè)化生產(chǎn)階段使用。有效的質(zhì)量風險管理可促進在全生命周期中做出更好、更及時、更有依據(jù)的決策，能夠向藥品監(jiān)管部門更好地證明公司具有處理潛在風險和避免問題的能力，從而對監(jiān)管的范圍和程度產(chǎn)生有益的影響。

? 質(zhì)量風險管理的原則

質(zhì)量風險管理的兩個基本原則：

1）質(zhì)量風險的評價應當基于科學知識，最終目的是保護患者（注：質(zhì)量風險包括產(chǎn)品可及性可能受到影響，導致潛在患者傷害的情況）。

2）質(zhì)量風險管理實施過程的深度、正式性程度和文件化程度都應當與風險水平相適應。

? 質(zhì)量風險管理基本流程

質(zhì)量風險管理是對貫穿于藥品生命周期中的質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通和回顧。程序化過程中重點內(nèi)容如下：

1）質(zhì)量風險管理活動根據(jù)需求可配備相應領域?qū)＜遥ㄈ纾嘿|(zhì)量、產(chǎn)品開發(fā)、商務開發(fā)、工程、法規(guī)事務、生產(chǎn)運營、銷售和市場、供應鏈、法律、統(tǒng)計和臨床）以及熟悉質(zhì)量風險管理流程的人員。

2）啟動和策劃質(zhì)量風險管理的步驟可包括：明確問題和/或風險疑問，包括識別潛在風險的相關假設；收集與風險評估相關的潛在危害源、危害或影響人類健康的背景信息和/或數(shù)據(jù)；確定負責人和必要的資源；規(guī)定風險管理流程的時限、交付成果和適當?shù)臎Q策層級。

3）風險評估，首先要確定危害源。危害源識別指依據(jù)風險問題或問題描述，系統(tǒng)地運用信息來識別危害源。而風險分析是對所識別危害源的相關風險進行估計，是將危害發(fā)生可能性和嚴重性相結(jié)合的定性或定量過程。風險評價是將已經(jīng)識別和分析的風險與給定的可接受標準進行比較。PS：風險評估結(jié)果可以是風險的定量估計，也可以是風險的定性描述。

4）風險控制，可能會關注以下問題：風險是否高于可接受水平？什么措施可以用來降低或消除風險？什么是利益、風險和資源間合適的平衡點？控制所識別風險時是否會引入新的風險？

5）溝通可能包括以下相關方：例如，監(jiān)管者和制藥行業(yè)之間、制藥企業(yè)和患者之間，或者在公司、行業(yè)和監(jiān)管機構(gòu)內(nèi)部等。無需對每項風險的接受進行溝通。在行業(yè)和監(jiān)管機構(gòu)之間，可以通過法規(guī)和指南中規(guī)定的途徑溝通有關質(zhì)量風險管理決策。

6）風險回顧，應當建立對事件回顧和監(jiān)控的機制。應當考慮最新的知識和經(jīng)驗對風險管理過程中的輸出結(jié)果進行回顧。當啟動質(zhì)量風險管理流程后，應當將該流程持續(xù)用于可能影響初始質(zhì)量風險管理決策的事件，無論這些事件是計劃內(nèi)（例如，產(chǎn)品回顧、檢查、審計、變更控制的結(jié)果）或計劃外（例如，失敗事件調(diào)查、召回的根本原因）[1]。

? 風險管理應用場景

制藥行業(yè)質(zhì)量風險管理在以下場景中均可實施：

1）研發(fā)；

2）廠房、設備和設施；

3）物料管理；

4）生產(chǎn)；

5）實驗室控制和穩(wěn)定性試驗；

6）包裝和貼簽。

▲ 圖1-1 典型的質(zhì)量風險管理流程圖[2]

二、質(zhì)量風險管理工具

ICH指導原則對于質(zhì)量風險管理工具的推薦主要為：

1）基本風險管理引導方法(流程圖，檢查表等)；

2）失效模式與影響分析(FMEA)；

3）失效模式、影響與關鍵性分析(FMECA)；

4）故障樹分析(FTA)；

5）危害源分析及關鍵控制點(HACCP)；

6）危害源及可操作性分析(HAZOP)；

7）初步危害源分析(PHA)；

8）風險排序及篩選；

9）支持性統(tǒng)計工具，等等。

另，國內(nèi)有研究者在上述工具介紹的基礎上，還推薦了下述3種常見的風險管理工具[3]。

? 因果圖

由果導因。是將生產(chǎn)中可能影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量的諸多原因歸納成原因類別，原因類別下面又分為子原因類別，依次這樣一級一級的分級下去，最后找出具體的原因，這種風險管理工具根據(jù)找出的原因可以畫出魚刺樣圖形，所以因果圖也叫魚刺圖。在藥品實際生產(chǎn)過程中，導致藥品質(zhì)量問題的原因很多，通過對這些因素的全面查找和一一分析，最終找出他們之間的因果關系。

▲ 圖 2-1 因果圖構(gòu)建舉例[4]

? 排列圖

從多個原因?qū)ふ谊P鍵原因。主流觀點認為，在多數(shù)不合格產(chǎn)品及引起產(chǎn)品的損傷中，主要是由相對少數(shù)的原因引起的，并將生產(chǎn)過程中的質(zhì)量問題分為“關鍵的少數(shù)”和“次要的多數(shù)”。一旦明確了“關鍵的少數(shù)”，就可以消除主要引發(fā)原因，避免由此所引發(fā)的損失，從而達到預期效果。

▲ 圖 2-2 排列圖舉例-實驗室內(nèi)部審核不符合項分布[5]

? 危害分析和關鍵控制點

系統(tǒng)地保證產(chǎn)品質(zhì)量可靠性和安全性的主動預防性方法。主要是用技術和科學原理去分析、評估、預防和控制風險或是對產(chǎn)品的設計、開發(fā)、生產(chǎn)和使用所產(chǎn)生的危害的后果的控制。這種工具的應用，要求對產(chǎn)品和工藝的理解足夠深刻、足以支持關鍵控制點的設定，這樣才能真正監(jiān)控生產(chǎn)過程中的關鍵點，此工具才能發(fā)揮最有效的作用。使用時，其分析流程主要有以下幾個步驟：列出過程每一步的潛在危害，進行危害分析和控制；確定主要控制點；對主要控制點建立可接受限度；對主要控制點建立檢測系統(tǒng)；確定出現(xiàn)偏差時的正確行動；建立系統(tǒng)以確定危害分析和關鍵控制點被有效執(zhí)行；確定所建立的系統(tǒng)被持續(xù)維持。

▲ 圖 2-3 某品種-危害分析和關鍵控制點計劃[6]

三、質(zhì)量風險管理-現(xiàn)實問題舉例

我國國內(nèi)對于藥品生產(chǎn)質(zhì)量風險管理的實施，有監(jiān)管工作人員對此進行過分析匯總并對外公開如下：以100例在監(jiān)管檢查工作發(fā)現(xiàn)的狀況分析，第一類：僅運用FMEA風險管理工具對風險表面打分。第二類：流于形式，為評估而評估。第三類：沒有建立有效評估組織，不重視風險管理。第四類：有完善的風險管理體系。第五類：企業(yè)重視風險管理工作；取得一定效果，確實能規(guī)避風險[7]。

▲ 圖 3-1 藥品生產(chǎn)質(zhì)量風險管理現(xiàn)狀統(tǒng)計結(jié)果

基于上述，總結(jié)在藥品生產(chǎn)日常監(jiān)管檢查工作中存在的問題：1）風險管理受風險評估者的評估水平、風險意識、風險分析深度、對規(guī)章制度的執(zhí)行力等多方面因素影響，因而造成同一風險經(jīng)評估后產(chǎn)生不一樣的評估結(jié)果，若沒有較好的風險控制手段往往造成風險評估弱化的可能，從而使風險評估流于形式。2）風險管理評估人員的資歷很重要，需要有經(jīng)驗、懂生產(chǎn)、懂統(tǒng)計、懂風險管理、懂驗證、懂工程等各方面的專業(yè)人員共同協(xié)作。

▲ 圖 3-2 風險評估賦值標準[2]

四、藥品質(zhì)量體系的內(nèi)容與功能

在上述藥品質(zhì)量風險管理理念的基礎上，完善的藥品質(zhì)量體系建設無疑是控制風險的一項重點工作。這里要強調(diào)下，藥品從研發(fā)到生產(chǎn)，質(zhì)量體系可分為研發(fā)質(zhì)量體系和生產(chǎn)質(zhì)量體系，制藥公司根據(jù)自身的投入產(chǎn)出方向可進行細分，也可以階段性的綜合使用，通常體系建設與公司規(guī)模、公司性質(zhì)、產(chǎn)品階段等相關。這里重點介紹ICH指導原則下質(zhì)量體系的概念，如想了解更多的研發(fā)質(zhì)量體系更深層次的相關知識，可重點學習今年推出的“藥品GMP指南（第2版）”。

? 藥品質(zhì)量體系實施范疇

藥品質(zhì)量體系，是指在質(zhì)量方面指導和控制制藥公司而建立的管理體系。該體系可在產(chǎn)品生命周期的不同階段實施，如1）藥品研發(fā)過程中的原料藥研發(fā)、處方開發(fā)、研發(fā)中產(chǎn)品的制備、生產(chǎn)工藝的開發(fā)和放大、分析方法的開發(fā)等；2）技術轉(zhuǎn)移過程中的新產(chǎn)品從研發(fā)向生產(chǎn)轉(zhuǎn)移、已上市產(chǎn)品在生產(chǎn)和檢測地點內(nèi)的轉(zhuǎn)移或不同地點之間的轉(zhuǎn)移等；3）商業(yè)生產(chǎn)過程中的物料采購和控制、廠房/公用設施和設備的準備、生產(chǎn)、質(zhì)量控制和保證、放行、貯存、分發(fā)等；4）產(chǎn)品終止過程中的文件保存、留樣、后續(xù)的產(chǎn)品評估和報告等[8]。

▲ 表4-1 藥品質(zhì)量體系應達到的3個目標

（注：上述目標的實現(xiàn)，建議分別建立研發(fā)質(zhì)量體系和生產(chǎn)質(zhì)量體系）

? 職責&方針&計劃&管理&溝通&回顧

對于職責：領導層對于建立和保持全公司質(zhì)量的承諾及藥品質(zhì)量體系的運行是必不可少的。

對于質(zhì)量方針：高級管理層應提出質(zhì)量方針，闡述公司關于質(zhì)量的整體目標和方向；質(zhì)量方針應包括符合相關的監(jiān)管要求的期望，并應有助于藥品質(zhì)量體系的持續(xù)改進；質(zhì)量方針應傳達到公司所有層級的員工并獲得其認同；為保證持續(xù)有效性，應定期對質(zhì)量方針進行審核。

對于質(zhì)量計劃：高級管理層應該確保貫徹質(zhì)量方針所需的質(zhì)量目標被清晰定義并傳達；質(zhì)量目標應獲得公司所有相關層面的支持；質(zhì)量目標應該符合公司的戰(zhàn)略并與質(zhì)量方針一致；管理層應提供適當?shù)馁Y源和培訓來實現(xiàn)質(zhì)量目標；衡量質(zhì)量目標的績效指標應被建立、監(jiān)測、定期傳達和執(zhí)行。

對于資源管理：管理層應做出決策并提供足夠和適當?shù)馁Y源（人力、資金、物料、廠房和設備）來實施和維護藥品質(zhì)量體系并持續(xù)提高其有效性；管理層應確保資源被恰當?shù)赜糜谔囟ǖ漠a(chǎn)品、工藝或場地。

對于內(nèi)部溝通：管理層應確保在組織內(nèi)建立并實施適當?shù)臏贤ǔ绦?；溝通程序應確保適當?shù)男畔⒛軌蛟诠舅屑墑e之間傳遞；溝通程序應確保能適當及時地上傳具體產(chǎn)品質(zhì)量和藥品質(zhì)量體系的問題。

對于管理回顧：高級管理層應對藥品質(zhì)量體系的管理負責，通過管理回顧確保其持續(xù)適用和有效；管理層應對工藝性能、產(chǎn)品質(zhì)量和藥品質(zhì)量體系定期回顧分析的結(jié)論進行評估。

另，制藥公司應確保具有適當?shù)某绦騺肀ＷC對外包活動和所購物料的質(zhì)量進行控制并對此負有最終的責任，這些程序應包括質(zhì)量風險管理等具體程序內(nèi)容。

? 工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進

藥品生命周期過程中，工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)量主要經(jīng)歷以下4個過程，即藥品研發(fā)、技術轉(zhuǎn)移、商業(yè)生產(chǎn)、產(chǎn)品終止。藥品研發(fā)活動的目標是設計產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝，使其能始終如一地提供達到預期性能，并滿足患者、醫(yī)護人員、監(jiān)管機構(gòu)和內(nèi)部客戶的需求。技術轉(zhuǎn)移的目標是在研發(fā)和生產(chǎn)之間以及生產(chǎn)廠內(nèi)部或之間轉(zhuǎn)移產(chǎn)品和工藝知識來獲得符合要求的產(chǎn)品。這些知識是構(gòu)成生產(chǎn)工藝、控制策略、工藝驗證方法以及在此過程中持續(xù)改進的基礎。商業(yè)生產(chǎn)的目標包括獲得符合要求的產(chǎn)品，建立和保持受控狀態(tài)，以及推動持續(xù)改進。藥品質(zhì)量體系應保證預期的產(chǎn)品質(zhì)量可按常規(guī)獲得、合適的工藝性能可實現(xiàn)、控制措施適宜、改進機會可識別和評估、知識體系可不斷擴充。產(chǎn)品終止的目標是有效地管理產(chǎn)品生命周期的最終階段。就產(chǎn)品終止而言，應根據(jù)監(jiān)管要求，采用預先確定的方法來管理諸如文件和樣品的保留，后續(xù)的產(chǎn)品評價（如投訴處理和穩(wěn)定性考察）和報告等活動。

▲ 圖 4-1 不同階段相關工作側(cè)重點

五、我國藥品研發(fā)質(zhì)量管理-問題舉例

有研究者梳理了2015-2017年CFDA發(fā)布的《藥品檢查報告》和2013-2018年美國FDA給中國企業(yè)發(fā)布的警告信，質(zhì)量問題集中于實驗記錄、工藝研究、物料管理、偏差處理和計算機化系統(tǒng)驗證等方面。

1）實驗記錄：原始記錄不完整，缺少儀器使用記錄，圖譜信息不完整，無電子圖譜，缺少對照藥品來源證明，有謄抄記錄現(xiàn)象，隱瞞合作研究單位等。實驗室的研究記錄與申報資料的內(nèi)容、格式完全一致，沒有失敗的實驗記錄，無法體現(xiàn)研究探索過程。

2）工藝研究：工藝驗證出現(xiàn)偏差時，未能及時進行記錄和分析，沒有找到根本原因，未能制定預防和糾正措施。關鍵性臨床研究的樣品與注冊申報的商業(yè)化生產(chǎn)工藝存在顯著性差異，藥學變更的影響評估不充分。

3）物料和樣品管理：原輔料來源和使用記錄不完整，未能提供原輔料來源的憑證，未對原輔料供應商進行質(zhì)量稽查，未進行檢驗；試制樣品管理混亂；未能按規(guī)定留樣并進行穩(wěn)定性考察。

4）偏差處理：在出現(xiàn)偏差、超標結(jié)果時沒有及時調(diào)查，或者調(diào)查不深入、不全面，沒有對產(chǎn)生偏差的根本原因進行充分的調(diào)查。

5）計算機化系統(tǒng)驗證：部分企業(yè)沒有建立研發(fā)體系的計算機化系統(tǒng)管理規(guī)程，沒有對計算機化系統(tǒng)驗證、電子數(shù)據(jù)的采集、備份和還原、系統(tǒng)安全等制定相關的管理規(guī)范，計算機化系統(tǒng)人員的權限設置不合理。

另，企業(yè)質(zhì)量體系建設方面存在的問題如下：

1）未建立研發(fā)質(zhì)量管理部門：其中部分小型企業(yè)未建立獨立的研發(fā)質(zhì)量管理部門，沒有開展研發(fā)質(zhì)量管理工作或由研發(fā)人員或項目管理人員兼任該項工作，當出現(xiàn)研發(fā)質(zhì)量有關問題時，可能會出現(xiàn)以犧牲質(zhì)量來換取研發(fā)項目進度的情況。

2）雖已建立質(zhì)量管理部門，但是制度不完善；有些中型企業(yè)成立了研發(fā)質(zhì)量管理部門，但缺少足夠的授權，導致在實際工作中研發(fā)質(zhì)量管理部門形同虛設，在實際工作中，項目負責人和部門負責人的權力大于研發(fā)質(zhì)量負責人；有的企業(yè)雖然成立了研發(fā)質(zhì)量管理部，但照搬GMP，未根據(jù)研發(fā)不同階段的實際情況和特點針對性地建立研發(fā)質(zhì)量管理體系，導致研發(fā)效率低下。還有一些企業(yè)建立了研發(fā)質(zhì)量管理體系，但是，相關制度不完善，比如缺少技術轉(zhuǎn)移過程中相關流程和規(guī)范，導致技術轉(zhuǎn)移不暢、研發(fā)和生產(chǎn)體系相互推諉責任等。

3）研發(fā)質(zhì)量管理執(zhí)行不到位：研發(fā)人員對質(zhì)量管理的理解不深刻，在藥品研發(fā)過程中質(zhì)量管理規(guī)范執(zhí)行不足、原始記錄不規(guī)范、偏差及超標調(diào)查不充分等問題突出。研發(fā)人員質(zhì)量管理意識淡薄，缺少相應的管理和制度來從根本上提升研發(fā)人員的質(zhì)量意識和行為。

4）未能厘清技術問題和質(zhì)量管理問題：部分企業(yè)在前期研究不足，產(chǎn)品工藝開發(fā)過程不充分，藥品工藝驗證方案設計不科學，這些問題實質(zhì)是技術問題，而非質(zhì)量管理的問題[9]。

六、階段總結(jié)與筆者感觸

質(zhì)量風險管理和質(zhì)量體系，對于藥品全生命周期來說，至關重要，尤其是進入臨床用藥及后續(xù)商業(yè)化階段。對于藥企來說，雖然在一定程度上會給其他事務帶來阻力，但從患者健康角度來看，這是必須要考慮的。

對于藥學來說，除支撐體系外，大方向主要涉及研發(fā)和生產(chǎn)。生產(chǎn)方，尤其是經(jīng)多年GMP體系訓練出來的生產(chǎn)方，通常會有相對齊全的管理流程和體系支撐，至于是否完善以及具備抵抗風險的能力，這需要經(jīng)歷多個事件沖擊后，才能給出階段性結(jié)論。研發(fā)方，上述工作相對而言會欠缺一些，即使是以研發(fā)為主的一些研究單位，在風險管理和質(zhì)量體系建設方面，往往也是過于形式，無質(zhì)量體系支撐，存在較嚴重的“官＞管”的事實，所以很容易在各個細節(jié)出現(xiàn)主觀上的各自的經(jīng)驗主義。再者，就是從研發(fā)到生產(chǎn)過程中的技術轉(zhuǎn)移，如果沒有健全的體系支撐，更是容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移不充分，甚至是轉(zhuǎn)移失敗的事件發(fā)生。而上述所有問題，歸根到底，還是會很大的、甚至是100%的關聯(lián)到藥品研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)法人、管理者、領導層，其主觀性、利益取舍、側(cè)重點，需要權衡多方。而由此，也證實了質(zhì)量風險管理和質(zhì)量體系存在的意義和重要性，而且還必須更好的履行與執(zhí)行，從而形成對患者健康的保護，避免未來藥害事件的發(fā)生。

參考：

1.ICH Q9 Quality Risk Management/質(zhì)量風險管理

2.質(zhì)量風險管理在藥品固體制劑車間的應用.CNKI

3.藥品生產(chǎn)質(zhì)量的風險管理.CNKI.

4.知識圖譜：一種系統(tǒng)性構(gòu)建因果圖的方法. CNKI

5.排列圖在實驗室質(zhì)量管理中的應用. CNKI

6.危害分析和關鍵控制點體系在濕法制粒壓片工藝中的應用評價. CNKI

7.藥品生產(chǎn)質(zhì)量風險管理現(xiàn)狀分析及改進措施.CNKI

8.ICH Q10 Pharmaceutical Quality System/藥物質(zhì)量體系

9.完善制藥企業(yè)藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系的探討.CNKI

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