納基奧侖賽注射液是目前國內CAR-T產品中定價最低的，為99.9萬元。首度將CAR-T產品價格殺到百萬元以內，但仍然是很多患者不可企及的價格。而復星凱特和藥明巨諾已經獲批上市的CAR-T產品，由于相關產品引進自國外，成本尤其高昂而已經獲批上市的CAR-T產品會有何應對策略？是否也會進入到降價通道中？而CAR-T目前的實體瘤難以攻克的困境是否有曙光？

——CAR-T賽道快訊——

合源生物

2023年11月8日，NMP官網(wǎng)公示，合源生物遞交的CAR-T產品納基奧侖賽注射液（曾用名：赫基侖賽）的上市申請已獲得批準，用于治療成人復發(fā)或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病（r/r B-ALL）。值得一提的是，這也是首款在中國獲批上市的治療白血病的CAR-T產品。

截圖來源：NMPA官網(wǎng)

，時長

04:42

馴鹿生物/信達生物

2023年6月30日，NMPA官網(wǎng)最新公示，馴鹿生物與信達生物聯(lián)合開發(fā)的BCMA靶向CAR-T產品伊基奧侖賽注射液（曾用名：

伊基侖賽注射液）

已獲批上市，用于

治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者，既往經過至少3線治療后進展

（至少使用過一種蛋白酶體抑制劑及免疫調節(jié)劑）。

截圖來源：NMPA官網(wǎng) 伊基奧侖賽注射液（馴鹿生物研發(fā)代號：CT103A；信達生物研發(fā)代號：IBI326）是

一種靶向BCMA的CAR-T創(chuàng)新產品

。目前售價為116.6萬元。該產品以慢病毒為基因載體轉染自體T細胞，CAR包含全人源scFv、CD8a鉸鏈和跨膜、4-1BB共刺激和CD3ζ激活結構域。此前，伊基奧侖賽注射液已被NMPA納入突破性治療品種，并獲得FDA授予的孤兒藥資格，用于治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的申請。2023年2月，F(xiàn)DA再次授予該藥

再生醫(yī)學先進療法資格

和

快速通道資格

，用于治療復發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤

。

復星凱特

作為國內CAR-T賽道的嘗鮮者，復星凱特迎來了第二款CAR-T產品的利好及第一款CAR-T產品的財報，整理如下：

2022年3月2日消息，復星凱特宣布，公司第二款CAR-T細胞治療藥物

FKC889

針對既往接受過二線及以上治療后復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤的臨床試驗申請已獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準。

此藥物已獲美國FDA和歐盟EMA的上市批準。目前已在全球 33個國家和地區(qū)獲批上市。

FKC889是復星凱特從美國Kite（吉利德旗下公司）引進Tecartus (brexucabtagene autoleucel)在中國進行產業(yè)化、商業(yè)化的CAR-T細胞治療藥物，

也是復星凱特在血液腫瘤領域的第二款CAR-T細胞治療藥物。

上一款同樣從Kite引入的CAR-T細胞治療產品益基利侖賽注射液（又稱阿基侖賽，代號：FKC876）已于2021年6月22日在中國獲批上市，是中國首款獲批上市的CAR-T細胞治療產品。適應癥為：用于治療二線或以上系統(tǒng)性治療后復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原發(fā)性縱隔B細胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別B細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉化的DLBCL。

目前，復星凱特已完成美國 Kite Pharma關于該產品在中國的全面技術轉移，并擁有中國包括香港、澳門的商業(yè)化權利。目前已正式啟動注冊臨床試驗，為該產品在中國的注冊上市提供重要依據(jù)。

藥明巨諾

瑞基奧侖賽注射液是一款靶向CD19的自體CAR-T細胞免疫治療產品。作為藥明巨諾的首款產品，瑞基奧侖賽注射液已被中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準兩項適應癥，包括治療經過二線或以上系統(tǒng)性治療后成人患者的復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（r/r LBCL），以及治療經過二線或以上系統(tǒng)性治療的成人難治性或24個月內復發(fā)的濾泡性淋巴瘤（r/r FL）。

——CAR-T的創(chuàng)新商業(yè)化嘗試——

在藥物可及性和可支付性方面，這種海外引進的全球領先的新藥，如果沒有有效的方式，也是很難商業(yè)化運作成功的。尤其是高達百萬多一支的CAR-T產品，更為迫切。也是當下創(chuàng)新藥研發(fā)與國家醫(yī)保之間不可逾越的鴻溝。

醫(yī)保談判丨創(chuàng)新藥的高售價回饋研發(fā)與醫(yī)保捉襟見肘的支付困境的矛盾

與基石藥業(yè)的艾伏尼布片在國內的商業(yè)化保險支付領域的探索一致，依據(jù)國家《關于深化醫(yī)療保障制度改革的意見》中，多層次醫(yī)療保障體系的行動目標指導，復星凱特在創(chuàng)新支付上積極與各方探索合作。 目前，阿基侖賽已經被納入超過40項商業(yè)保險，18個省市惠民保險。

惠民保名稱

長沙惠民保

山西晉惠保

蘇州蘇惠保

湖南省愛民保

太原萬戶保

北京京惠保

河北冀惠保

蘭州金城保

重慶渝快保

河北普惠健康險

燕趙健康保

河南中原醫(yī)惠保

杭州西湖益聯(lián)保

浙江溫州益康保

浙江寧波甬寧保

山東煙臺煙惠保

山東日照暖心保

廣東中山市香山保

以中山的香山保為例，中山市基本醫(yī)保參保人員，不限年齡，不限職業(yè)，不限戶籍，不限健康狀況均可參保，一人可為全家參保，費用為每人69元/年。對于一些藥物，都有相應的報銷比例，是對國家基本醫(yī)療保險的有效補充。

民眾對于全球可及的創(chuàng)新藥在國內的應用與醫(yī)保支付不可承受之間的博弈，必然會引入第三方力量，進行組合式支付模式的探索，各地都在試水當?shù)赝ㄐ械幕菝癖Ｕ撸诩礁油晟?。特別是社會資本的引入，在商業(yè)化保險上進行探索，才是更為高效的方式。

——培訓先行，資質認定，打造品牌——

對于CAR-T產品的使用，國內的醫(yī)生和患者，都是有顧慮的。如何消除這種陌生感，企業(yè)方的責任是必須承擔起來的。截止2022年2月，復星凱特已經完成全國75家治療中心的培訓和認證，方便患者就近醫(yī)治。培訓的過程，也是增加專家對于產品認可的過程。也是首款創(chuàng)新藥必然要經過的過程。

究竟何種商業(yè)運作模式是符合新時代先進生產力的？MNC和Biotech企業(yè)都在多線嘗試。未來那種模式更好，有待市場檢驗。尚不能定論，但可以肯定的一點是藥品未來的估值反跳點應該還是要聚焦于創(chuàng)新。不僅是產品的創(chuàng)新性，更是思維模式的創(chuàng)新。常思?？闯Ｐ?。

簡要概述中國CAR-T細胞臨床試驗的范圍（尤其是血液學惡性腫瘤領域），分析相關政策，總結企業(yè)和資本支持的特點，并探討CAR-T細胞治療在中國的成就和挑戰(zhàn)，為進一步促進細胞治療及其臨床應用的發(fā)展提供更好的理解。

CAR-T療法發(fā)展歷程

CAR-T療法屬于過繼性T細胞轉移(adoptive T-cell transfer，ACT)的一種，CAR-T細胞技術的核心為能夠通過將識別腫瘤相關抗原（TAA）的scFv和胞內信號域“免疫受體酪氨酸活化基序”（ITAM，通常為CD3ζ）在體外進行基因重組，生成重組質粒，再在體外通過轉染技術轉染到患者的T細胞，使患者T細胞表達腫瘤抗原受體。 轉染后經過純化和大規(guī)模擴增后的T細胞，就是所謂的CAR-T細胞。完整的CAR-T結構包括抗原結合區(qū)、跨膜鏈接區(qū)和胞內信號區(qū)三個部分。從而使得T細胞實現(xiàn)了抗原特異性的非MHC限制的活化及其效應的增強。 圖1.?CAR結構 簡而言之，CAR（嵌合抗原受體）是一種基因工程技術制造的人工受體分子，它可以賦予免疫效應細胞（如T淋巴細胞）針對某個靶點抗原表位的特異性，從而增強T淋巴細胞識別抗原信號與活化的功能。繼而回輸淋巴細胞以實現(xiàn)抗腫瘤，抗病毒或抗炎作用。CAR-T細胞療法在血液惡性腫瘤的治療中取得了顯著的成功。 目前，CAR-T細胞療法已經實現(xiàn)了5次技術迭代，總結如下： 圖2.?CAR-T技術的迭代? 第一代的CAR僅依賴于CD3ζ介導T細胞激活，由于缺乏胞內共刺激信號，并不能提供長時間的T細胞擴增信號和持續(xù)的抗腫瘤效應，臨床療效有限；

第二代的CAR結合了激活和共刺激信號，如CD28/CD137；

第三代的CAR結合了兩個共刺激和激活信號，如CD28、CD137、CD134等;

第四代的CAR則是引入了粗鹽癥細胞因子IL-12等和共刺激配體，主要目的是克服腫瘤免疫微環(huán)境的抑制;

第五代的CAR是在第二代的基礎上，添加了激活其他信號通路的共刺激結構域，目前仍處于研發(fā)階段。

而隨著全球CAR-T治療技術的不斷推陳出新，資本的加速投入，我國CAR-T細胞治療賽道近年來也迎來告訴發(fā)展。

中國CAR-T療法進展

在過去9年中，CAR-T細胞療法在中國各地的使用逐漸增多：從2013年，首次進行CAR-T淋巴細胞臨床試驗；到2017年，已經成為CAR-T細胞相關臨床試驗數(shù)量全球第一；再到2021年，累計為細胞治療公司提供了23.7億美元的資金支持，CAR-T細胞相關臨床試驗和基礎研究的數(shù)量也借此顯著增加。 以上成績的取得是諸多因素的結果：強大的政府支持、資本流入、巨大的患者需求、獨特的醫(yī)療體系以及醫(yī)生和科學家的努力。 圖3.?與美國相比，中國CAR-T細胞療法臨床試驗的范圍和分布 A.每年新注冊的臨床試驗（左軸為條形，右軸為直線）；B.中國試驗的地理分布；C.中國臨床試驗階段；D.中國臨床試驗現(xiàn)狀；E.中國每年針對的疾病類型；F.每年新的研究出版數(shù)量 截至2021年 11月15日，中國已注冊714項CAR-T細胞治療臨床研究，其中，510項注冊在ClinicalTrials.gov,?204項研究注冊在Chinese Clinical Trial Registry。 由于CAR-T細胞療法需要先進的設備和條件，進行CAR-T細胞治療的研究中心主要位于中國東部沿海經濟城市，如北京（n=84）、廣東（n=65）、浙江（n=65）、江蘇（n=59）和上海（n=54）。320項涉及CAR-T細胞治療的臨床研究正在進行中，大部分（約70%）仍處于臨床I期或臨床I/II期。由于進行了大量試驗，CAR-T細胞治療相關文章也出現(xiàn)了穩(wěn)步增長態(tài)勢。與全球應用一致，CAR-T細胞療法在中國已廣泛應用于血液惡性腫瘤，尤其是B細胞惡性腫瘤。 此外，中國的研究人員一直在積極拓展CAR-T細胞的臨床應用范圍，342項試驗中有13項（3%）登記了惡性疾病以外的疾病，119項（23%）聚焦實體瘤。CAR-T細胞療法中最常選用的實體腫瘤包括肝癌、胰腺癌和腦癌，而非惡性腫瘤疾病主要包括自身免疫性疾病、傳染病和POEMS綜合征。具體而言，CAR-T細胞靶向自身免疫性疾病的試驗包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、腎炎、干燥綜合征、視神經脊髓炎譜系障礙和針對感染性疾病的CAR-T細胞試驗包括艾滋病、慢性活動性EB病毒感染和新冠肺炎。 圖4.?CAR-T細胞療法在中國臨床治療中的應用 A．血液學惡性腫瘤;?B.細胞血液學惡性腫瘤;?C.所有疾病; D.實體瘤; E.除了癌癥；CAEBV：慢性活動性EB病毒感染；NMOSD：神經脊髓炎光譜障礙。 隨著臨床試驗整體數(shù)量的增加，中國涉及CAR-T細胞的研究性新藥應用數(shù)量也在不斷增加。迄今為止，來自32家中國生物制藥公司的73份CAR-T細胞相關新藥研究申請已提交給NMPA，其中36份已被批準用于人體臨床試驗。鑒于CAR- T細胞療法對B細胞惡性腫瘤、急性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤的療效證據(jù)，是目前臨床研究中，CAR-T細胞療法臨床試驗最長選擇的適應癥。 表1. NMPA統(tǒng)計的臨床試驗涉及的靶抗原及其應用適應癥 CAR-T細胞療法在中國進展迅速的關鍵因素為積極的政策和法規(guī)刺激?！吨腥A人民共和國國民經濟和社會發(fā)展第十三個五年計劃（2016—2020年）》中表示，計劃擴大基因組學和其他生物醫(yī)學研究領域的生物技術。 中華人民共和國國務院于2016年11月29日發(fā)布的《國務院關于印發(fā)國家“十三五”戰(zhàn)略性新興產業(yè)發(fā)展規(guī)劃的通知》明確強調，要加快包括細胞治療在內的生物技術產業(yè)的創(chuàng)新和發(fā)展步伐。在國家政策的指導下，相關部委頒布了相關法規(guī)以促進細胞療法的發(fā)展。 隨后，NMPA發(fā)布了一系列法規(guī)和指南，包括化學、制造和控制、臨床前研究和臨床研究。盡管有許多臨床研究正在進行，但很少有產品真正上市并獲得商業(yè)應用，特別是中國國內生產的藥物，這也反映了研究和產出之間的不平衡，中國CAR-T細胞療法仍任重道遠。 充足資本支持下的CAR-T細胞療法發(fā)展自2015年國務院關于改革藥品和醫(yī)療器械審評、審批流程的意見發(fā)布以來，中國生物技術行業(yè)已開始快速開發(fā)CAR-T細胞產品，資本和資金不斷增加。 圖5. 中國CAR-T細胞治療的資金支持和企業(yè)發(fā)展 A.公共和私人市場融資；B.全球專利申請人；C.中國專利申請人；D.與全球臨床試驗發(fā)展的比較 如上圖所示，2018—2021年，中國細胞治療公司累計籌集資金23.7億美元，年復合增長率為45%，公開宣布的金融交易109筆。龐大的患者群體和快速增長的臨床試驗系統(tǒng)（人口龐大、臨床試驗認知和參與度提高、臨床試驗和研究者增長）。

CAR-T療法的挑戰(zhàn)

CAR-T治療在高速發(fā)展之際，也面臨著幾大局限性。CAR-T細胞療法的局限性包括：A. 抗原逃逸；B. 脫靶效應；C. CAR-T細胞轉運及浸潤；D. 免疫抑制微環(huán)境；E. CAR-T細胞相關的毒性。 上述的局限性可以概括為實體瘤領域難以攻克、CAR- T治療本身的毒副反應，而更為制約CAR- T治療廣泛應用的是CAR- T療法的高售價。如何有效從自體到異體的轉換，是核心所在。隨著中國CAR-T治療賽道的火熱，在以下的幾個方向中，也頗有建樹，對CAR-T目前面臨的治療局限性有一定的引導作用，總結如下： 圖6. CAR-T細胞療法在中國的進展 A. 血液學惡性腫瘤的靶點；B.實體瘤中的靶點；C.增強功能；D.精確調節(jié)；E.通用嵌合抗原受體細胞療法；F.iPSC（誘導性多能干細胞）技術與CAR-T結合

實體瘤中的靶點創(chuàng)新

目前，越來越多的臨床試驗開始嘗試將CAR-T細胞療法用于實體瘤，關鍵點就是實體瘤靶點的選擇，下圖匯總了常用的靶點。其中值得一提的是，國內企業(yè)在胃癌中高度表達的Claudin18.2靶點上，CAR-T進度處于全球領先水平。 圖7. 實體瘤潛在靶點 Claudin18.2在所有胃癌患者中的陽性率可以達到近60%，具有更廣泛的患者獲益可能。從而在胃癌領域，針對Claudin18.2的治療性抗體理論上具有更大的抗癌潛力和更低的毒性。全球范圍內靶向Claudin18.2靶點的產品類型涉及單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T以及ADC，幾乎包含了當下主要的產品形式，是潛在的明星靶點。

功能增強

與抗PD-1單抗向雙特異性單克隆抗體轉變一樣，單靶點CAR-T細胞療效也受限于腫瘤抗原的異質性，開始向多靶點CAR-T細胞療法轉變。所謂的多靶點CAR-T細胞，主要是設計用于靶向不同的腫瘤抗原，包括具有兩個CAR的雙CAR-T細胞或具有多個單鏈抗體（scFv）的串聯(lián)CAR-T細胞。另外，鑒于免疫聯(lián)合其他治療方式存在的協(xié)同抗腫瘤效果，CAR-T細胞療法也開始與創(chuàng)新療法聯(lián)用：包括病毒或樹突狀細胞在內的疫苗、納米顆粒或溶瘤病毒。

精確調節(jié)

我國學者在CAR-T細胞中引入“開/關”概念，精確調節(jié)其生物學功能，及時避免細胞因子釋放綜合征（CRS）、神經毒性綜合癥（ICANS）、移植物抗宿主?。℅VHD）等毒副反應的發(fā)生。嚴重副作用仍是CAR-T細胞療法臨床廣泛應用的主要障礙，國內對CAR-T細胞精準調控的研究報道較少，因此精準調控設計是中國下一代 CAR-T細胞設計最重要的方向之一。

通用型CAR-T細胞療法研發(fā)

通用型CAR-T（UCAR-T）細胞具有健康供者來源、制備成功率高、適用性范圍廣等特點，我國學者研發(fā)的通用型CAR-T細胞在治療B-ALL和T-ALL中療效顯著，且CRS、ICANS、GVHD等毒副反應低。但是，仍存在一些局限性，其中GVHD是阻礙臨床應用的主要挑戰(zhàn)之一，因為現(xiàn)有技術仍無法完全敲除T細胞受體，且基因編輯會增加基因突變、克隆擴增和潛在的靶向、非腫瘤效應的風險。

干細胞定向分化技術

人類誘導多能干細胞（iPSC）是用于細胞治療的可擴展制造的理想CAR-T細胞來源。iPSC細胞具有無限增殖能力，可以分化成身體所有特化的細胞類型，可以制造臨床規(guī)模數(shù)量的具有所需抗原特異性的T細胞。iPSC可以進行基因改造，使其具有增強的特異性和效應功能，在體外產生大量分化程度較低的腫瘤抗原特異性T細胞，實現(xiàn)體內回輸后的高持久性。因此，將人類腫瘤抗原特異性T細胞重新編程為iPSC，然后再分化為T細胞系具有產生恢復性腫瘤抗原特異性T細胞的潛力。

總 結

CAR-T細胞治療已發(fā)展了三十余年，在血液腫瘤領域一路高歌猛進，隨著CAR分子設計、轉導方法、靶點優(yōu)化和創(chuàng)新聯(lián)合療法的應用，期望在不久的將來，CAR-T 細胞療法能夠在實體瘤領域帶來更多患者獲益。特別是在一系列國內利好刺激之下，我國的CAR-T細胞治療領域能夠有更多的里程碑事件涌現(xiàn)，造福全球患者。 參考資料： 1.?Hu Y, Feng J, Gu T, Wang L, Wang Y, Zhou L, Hong R, Tan Su Yin E, Zhang M, Lu P, Huang H. CAR T-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future. Lancet Haematol. 2022 Dec;9(12):e930-e941. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00291-5IF: 24.7?Q1?IF: 24.7?Q1?. PMID: 36455608IF: 24.7?Q1?IF: 24.7?Q1?. 2.?Gill, S., M.V. Maus, and D.L. Porter, Chimeric antigen receptor T cell therapy: 25years in the making. Blood Reviews, 2016. 30(3): p. 157-167. 3.??Abreu, T.R., et al., Current challenges and emerging opportunities of CAR-T cell therapies. Journal of Controlled Release, 2020. 319: p. 246-261.