上個(gè)世紀(jì)70年代初，一種乳白色的藥物被發(fā)現(xiàn)具有穩(wěn)定、舒適的鎮(zhèn)靜作用，即丙泊酚，被麻醉醫(yī)生形象的稱為“牛奶”。丙泊酚自1986年正式進(jìn)入臨床使用以來(lái)，既可用于全身麻醉，也適用于手術(shù)時(shí)間短的小操作或檢查，是靜脈麻醉藥中當(dāng)之無(wú)愧的“王者”，每年服務(wù)全球億萬(wàn)患者。其發(fā)明者約翰·格倫為此獲得了有諾貝爾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)之稱的“美國(guó)拉斯克獎(jiǎng)”臨床醫(yī)學(xué)類獎(jiǎng)項(xiàng)。令人驚奇的是，丙泊酚的臨床使用不僅帶來(lái)了催眠、鎮(zhèn)靜與遺忘，還常常讓入睡的患者產(chǎn)生美夢(mèng)，使得他們心情愉悅，產(chǎn)生放松感。

3月13日，上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院、國(guó)家精神疾病醫(yī)學(xué)中心（上海市精神衛(wèi)生中心）腦健康研究院、上海市第六人民醫(yī)院麻醉科共同合作，在國(guó)際神經(jīng)科學(xué)的專業(yè)期刊《神經(jīng)元》（Neuron）上發(fā)表題為“Propofol exerts anti-anhedonia effects via inhibiting dopamine transporter”的研究論文，探索了丙泊酚產(chǎn)生欣快感的神經(jīng)機(jī)制，并挖掘了“麻醉牛奶”這款“老藥”在抑郁治療中的新用途。

研究者系統(tǒng)的篩查了丙泊酚對(duì)大腦內(nèi)不同神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的影響，綜合運(yùn)用結(jié)構(gòu)藥理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等手段，首次發(fā)現(xiàn)了丙泊酚能夠特異性結(jié)合多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，部分阻斷多巴胺分子重?cái)z取過(guò)程，從而引起腦內(nèi)多巴胺升高的現(xiàn)象。有意思的是，丙泊酚與多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的結(jié)合模式有別于多種已知的藥物分子（如可卡因），這也符合臨床上觀察到丙泊酚成癮性較低的現(xiàn)象。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用小動(dòng)物腦影像及清醒動(dòng)物光纖成像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)單針丙泊酚注射能夠持續(xù)升高獎(jiǎng)賞中樞伏隔核的多巴胺水平達(dá)一小時(shí)左右。在此過(guò)程中，表達(dá)多巴胺1型受體的特定神經(jīng)元出現(xiàn)持續(xù)的活動(dòng)增加，而表達(dá)多巴胺2型受體的神經(jīng)元?jiǎng)t出現(xiàn)活動(dòng)下降，從而參與到愉悅感的形成中。

基于臨床的觀察提示，丙泊酚能有效提升部分心情不暢患者的情緒狀態(tài)。研究團(tuán)隊(duì)因此進(jìn)一步探索了丙泊酚的愉悅機(jī)制能否應(yīng)用于抑郁癥的干預(yù)。團(tuán)隊(duì)首先使用慢性束縛應(yīng)激的動(dòng)物模型以模擬抑郁癥患者的日常心理壓力，發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激動(dòng)物出現(xiàn)了顯著的快感缺失（對(duì)糖水偏好下降）的行為表現(xiàn)。使得研究者振奮的是，單針丙泊酚注射即可在4小時(shí)后逆轉(zhuǎn)快感缺失這一行為表型，并持續(xù)到24小時(shí)和3天以上的時(shí)間點(diǎn)中。如采用神經(jīng)環(huán)路抑制的技術(shù)，降低丙泊酚暴露后多巴胺1型受體神經(jīng)元的電活動(dòng)，則丙泊酚的抗快感缺失效果消失。這些證據(jù)指出，丙泊酚可通過(guò)特定分子結(jié)合模式，調(diào)控獎(jiǎng)賞中樞多巴胺水平，對(duì)抗快感缺失。

快感缺失是抑郁癥患者對(duì)生活喪失動(dòng)力的核心表型，也是其他多種精神疾病的重要癥狀。研究團(tuán)隊(duì)指出，“麻醉牛奶”這一老藥，有望在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下快速獲得精神科的臨床應(yīng)用，從而給抑郁癥患者帶來(lái)新希望。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)已開(kāi)展了針對(duì)丙泊酚分子的結(jié)構(gòu)改造工作，進(jìn)一步篩選療效更好、低鎮(zhèn)靜、免成癮的新型藥物。

朱曉娜、黎杰、邱高林為文章的共同第一作者。胡霽、袁逖飛、許濤為通訊作者。研究受到了科技部2030-腦科學(xué)與類腦研究重大項(xiàng)目和國(guó)家自然科學(xué)基金的資助。本研究還得到了上?？萍即髮W(xué)程建軍教授、白芳教授和趙素文教授的大力支持。

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原文鏈接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00121-6

參考文獻(xiàn)

Zhu XN et al. Propofol exerts anti-anhedonia effects via inhibiting the dopamine transporter. Neuron 2023 DOI:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.02.017

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