肥胖，既是一種特征，也是一種疾病，肥胖是世界衛(wèi)生組織確定的十大慢性疾病之一，肥胖者更易患代謝性疾病、心腦血管疾病、慢性腎臟病等，甚至是多種癌癥的重要危險因素。雖然許多因素會影響肥胖的發(fā)展，但飲食模式和身體活動水平是關(guān)鍵因素。

2023年5月17日，圣文森特醫(yī)院Herbert Herzog和Lei Zhang團隊在Cell Metabolism（IF=31）在線發(fā)表了題為“Agrp-negative arcuate NPY neurons drive feeding under positive energy balance via altering leptin responsiveness in POMC neurons”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)，高脂肪飲食（HFD）或遺傳性肥胖瘦素受體缺陷小鼠誘導的正能量平衡，導致NPY2R表達升高，特別是在propropiomanocortin (POMC)神經(jīng)元上，這也改變了瘦素反應性。

神經(jīng)肽Y（NPY），廣泛分布于哺乳動物中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，它能夠促進食欲，并因此成為節(jié)食藥物的靶點。當攝入能量低于消耗能量時，大腦會產(chǎn)生更高水平的神經(jīng)肽，促進進食行為并減少能量消耗。相反，神經(jīng)肽水平就會降低，抑制進食。

大腦的下丘腦區(qū)域已經(jīng)發(fā)展出一個復雜的神經(jīng)元調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)來協(xié)調(diào)控制攝食和能量穩(wěn)態(tài)。這個系統(tǒng)有能力感知體內(nèi)儲存的能量，并調(diào)整食物攝入和燃料消耗，使體溫和體重在一段時間內(nèi)保持合理的恒定。這些過程的首要調(diào)節(jié)者是下丘腦內(nèi)的神經(jīng)肽Y (NPY)神經(jīng)元。

具體來說，弓狀核（ARC）中的NPY受到負能量平衡的強烈上調(diào)，長期向ARC中添加NPY并與自由獲取食物相結(jié)合，會引發(fā)進食的強烈增加和EE的減少，最終導致肥胖的發(fā)展。在正能量平衡條件下，ARC NPY水平降低，但矛盾的是，由于未知的原因，這些較低的NPY含量似乎仍然能夠驅(qū)動進食。

在本研究中，研究人員分析了小鼠模型中產(chǎn)生NPY的神經(jīng)元細胞，包括AGRP和POMC，AGRP神經(jīng)元在攝食調(diào)控中起到重要作用，而POMC神經(jīng)元與能量平衡和食欲調(diào)控密切相關(guān)。正常情況下，AGRP神經(jīng)元通過調(diào)整POMC神經(jīng)元對瘦素的反應性來促進攝食行為。瘦素是一種由脂肪細胞分泌的激素，它在調(diào)控食欲和能量代謝中發(fā)揮重要作用。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在小鼠肥胖期間，攝入能量低于消耗能量時，有15%的AGRP神經(jīng)元并沒有關(guān)閉NPY的產(chǎn)生，進而影響到POMC神經(jīng)元對瘦素的反應性。研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖的情況下，食欲主要是由這一小部分神經(jīng)元產(chǎn)生的NPY驅(qū)動的。此外，這些細胞不僅產(chǎn)生NPY，而且還產(chǎn)生信號物質(zhì)改變了POMC神經(jīng)元對瘦素的反應性，從而增加攝食行為的發(fā)生。進一步，研究人員通過抑制AGRP神經(jīng)元，測試了它們對食欲的影響，發(fā)現(xiàn)抑制Agrp神經(jīng)元的功能會導致食物攝入量減少，并表明這些神經(jīng)元在攝食行為調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用。

該研究旨在確定AGRP-ARC NPY神經(jīng)元群體對攝食行為和能量穩(wěn)態(tài)控制的不同方面的具體功能貢獻，并探討正能量平衡下NPY水平改變促進攝食的潛在機制驅(qū)動因素。為此，該研究利用多種轉(zhuǎn)基因小鼠模型和綜合表型模式，利用設(shè)計藥物特異性激活的化學遺傳設(shè)計受體(chemogenetic designer receptor, DREADD)、光遺傳操作以及翻譯核糖體親和純化(TRAP) RNA-seq分析來解讀它們的具體作用。

這些研究表明，在基線條件下，來自AGRP陽性神經(jīng)元的NPY主要通過低親和力的突觸后NPY1R/NPY5R信號傳導來控制進食和能量穩(wěn)態(tài)。然而，在長時間能量過剩的情況下，如肥胖，進食主要由來自AGRP陰性NPY神經(jīng)元的NPY驅(qū)動，優(yōu)先通過位于POMC神經(jīng)元上的高親和力NPY2R信號傳導。

本研究顯示，肥胖驅(qū)動食欲，食欲導致肥胖，形成惡性循環(huán)。大腦中的一組細胞，當體內(nèi)存在多余脂肪時，會啟動大腦的變化，產(chǎn)生刺激食欲的分子，還使大腦對食欲分子更加敏感，在肥胖期間促進食欲。

總 結(jié)

綜上，在肥胖的時候，大腦會產(chǎn)生刺激食欲的分子，從而進一步促進了食欲。本研究有助于我們更好地了解大腦中干擾平衡能量代謝的機制，開啟了阻斷額外的、更敏感的NPY受體的可能性，從而為尋找抗肥胖藥物提供了新的方向。

參考文獻

Qi Y, Lee NJ, Ip CK, Enriquez R, Tasan R, Zhang L, Herzog H. Agrp-negative arcuate NPY neurons drive feeding under positive energy balance via altering leptin responsiveness in POMC neurons. Cell Metab. 2023 May 10:S1550-4131(23)00177-8.

編譯作者：楠星（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）