一文快速了解蛋白質(zhì)磷酸化修飾
蛋白質(zhì)磷酸化(protein phosphorylation)指在蛋白質(zhì)激酶(kinase)催化下把 ATP或 GTP的γ位磷酸基轉(zhuǎn)移到底物蛋白質(zhì)的氨基酸殘基,如絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸等上的過程,是生物體內(nèi)一種普通的調(diào)節(jié)方式,在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程中起重要作用。幾乎所有蛋白質(zhì)在合成過程中或合成后都要經(jīng)過一定形式的修飾,而一些不合適的翻譯后修飾常與疾病相關(guān)。某些特定的翻譯后修飾還被開發(fā)為疾病的分子標(biāo)志或治療靶標(biāo)。蛋白質(zhì)磷酸化是將外界刺激轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)的一個(gè)主要機(jī)制,是生物界最普遍也是最重要的一種蛋白質(zhì)翻譯后修飾(Post-Translational Modifications, PTMs)。

蛋白質(zhì)翻譯后修飾在絕大部分蛋白質(zhì)上都會(huì)發(fā)生。作為廣泛的蛋白修飾方式,蛋白質(zhì)磷酸化也是生物中的一種最有效的調(diào)控途徑。在磷酸化修飾過程中,由于蛋白質(zhì)氨基酸側(cè)鏈加入了一個(gè)帶有強(qiáng)負(fù)電的磷酸基團(tuán),從而改變了構(gòu)型活性及其與其他分子相互作用的性能。在許多生物學(xué)過程(如信號(hào)傳導(dǎo)、基因表達(dá)細(xì)胞分裂等)的調(diào)控中起著重要作用。完成編碼后的蛋白質(zhì)只有具有某些特定的氨基酸才會(huì)發(fā)生磷酸化一一在真核生物中主要通過絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸等氨基酸殘基的磷酸化,而在細(xì)菌中則主要通過天冬氨酸、谷氨酸和組氨酸等殘基的磷酸化。有些蛋白質(zhì)在原核生物和真核生物中均可被磷酸化,它們的磷酸化位點(diǎn)通常是精氨酸、賴氨酸和半胱氨酸殘基。
蛋白質(zhì)的磷酸化反應(yīng)在細(xì)胞信號(hào)的傳遞過程中占有極其重要的地位。根據(jù)陸續(xù)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的人體內(nèi)存在多達(dá)2000余個(gè)蛋白質(zhì)激酶和約1000個(gè)蛋白質(zhì)磷酸酶基因。蛋白質(zhì)的磷酸化逆轉(zhuǎn)過程是由蛋白質(zhì)磷酸酶催化的蛋白質(zhì)去磷酸化。在磷酸化修飾現(xiàn)象的研究已經(jīng)取得公認(rèn)成果的同時(shí),去磷酸化的研究也受到了越來越多的關(guān)注。例如,無論是在細(xì)胞周期運(yùn)行還是細(xì)胞分裂相關(guān)事件(如中心粒的形成及復(fù)制)的調(diào)控中,去磷酸化的作用都十分重要,它像磷酸化一樣,是細(xì)胞自身的一種主動(dòng)性調(diào)節(jié)方式。對(duì)蛋白質(zhì)磷酸化和去磷酸化的雙向協(xié)同關(guān)系的探討拓寬了影響重要細(xì)胞生理活動(dòng)的蛋白修飾調(diào)控方面的研究。
蛋白質(zhì)磷酸化修飾的意義是多方面的。蛋白磷酸化在細(xì)胞內(nèi)介導(dǎo)胞外信號(hào)時(shí),發(fā)揮了專一應(yīng)答的特點(diǎn)。與信號(hào)傳遞有關(guān)的蛋白激酶類主要受控于胞內(nèi)信使,如CAMP,Ca2+,二酰甘油(Diacyl Glycerol,DG)等的作用,作為共價(jià)修飾調(diào)節(jié)方式它比變構(gòu)調(diào)節(jié)(allosteric regulation)受胞內(nèi)代謝產(chǎn)物的影響更??;由于蛋白質(zhì)磷酸化/去磷酸化控制的是細(xì)胞的內(nèi)源酶“活性”,比起酶的重新合成及分解 ,更能對(duì)外界刺激做出迅速的反應(yīng);一系列、不同組織和時(shí)空特性的蛋白質(zhì)磷酸化/去磷酸化反應(yīng)保證了細(xì)胞對(duì)外界信號(hào)的持續(xù)反應(yīng)性,并對(duì)外界信號(hào)起到了級(jí)聯(lián)放大(cascade amplifying)作用。細(xì)胞內(nèi)眾多的生物學(xué)過程都受到包括磷酸化在內(nèi)的蛋白質(zhì)翻譯后修飾的調(diào)控作用,漫長的生物進(jìn)化過程中,蛋白質(zhì)磷酸化修飾位點(diǎn)發(fā)生了有規(guī)律的變異,這些位點(diǎn)、變異及其與蛋白質(zhì)功能關(guān)系的研究,有助于在合理歸類的基礎(chǔ)上探討蛋白質(zhì)翻譯后修飾調(diào)控的精細(xì)機(jī)制。
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