2022年8月16日，默沙東（MSD）公司宣布與Orna Therapeutics公司宣布達(dá)成一項(xiàng)總額高達(dá)36.5億美元的合作協(xié)議，以發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化多個(gè)項(xiàng)目，包括傳染病和腫瘤學(xué)領(lǐng)域的疫苗和療法。

根據(jù)協(xié)議，默沙東將向Orna公司支付1.5億美元預(yù)付款，默沙東將在今年第三季度支付這筆款項(xiàng)。Orna還將有資格獲得高達(dá)35億美元的與多個(gè)疫苗和治療計(jì)劃進(jìn)展相關(guān)的開發(fā)、監(jiān)管和銷售里程碑付款，以及合作中獲得的任何獲批產(chǎn)品的特許權(quán)使用費(fèi)。Orna將保留其oRNA-LNP技術(shù)平臺(tái)的權(quán)利，并將繼續(xù)推進(jìn)腫瘤學(xué)和遺傳疾病等領(lǐng)域的其他全資項(xiàng)目。

近兩年來，mRNA新冠疫苗的成功讓RNA療法躍居藥物開發(fā)前沿，而環(huán)形RNA作為RNA療法開發(fā)領(lǐng)域的新興技術(shù)，有望解決線形mRNA面對的多種挑戰(zhàn)，因此迅速得到業(yè)界的關(guān)注。近日，《自然》子刊Nature Biotechnology專門發(fā)文介紹了Orna這家新銳的技術(shù)平臺(tái)，默沙東的垂青也再次顯示了環(huán)形RNA的廣闊潛力。

此外，8月16日，Orna宣布完成2.21億美元B輪融資，其中默沙東作為新投資者在此輪融資中投資1億美元。此輪融資將用于推進(jìn)其原位CAR-T療法isCAR走向臨床，以及其他內(nèi)部和合作臨床前項(xiàng)目的開發(fā)。

Orna創(chuàng)始人、麻省理工學(xué)院（MIT）教授Daniel G. Anderson表示，基于線性 mRNA的新冠疫苗已經(jīng)驗(yàn)證了RNA療法的前景，而Orna開發(fā)的下一代環(huán)形RNA不僅具有作為疫苗的前景，還可以作為一系列疾病的治療方法。

默沙東高級副總裁Fiona Marshall表示，這項(xiàng)廣泛的戰(zhàn)略合作將默沙東在核酸生物學(xué)、臨床開發(fā)和制造方面的重要專業(yè)知識與Orna引人注目的環(huán)形RNA技術(shù)結(jié)合，以探索開發(fā)新一代疫苗和療法的機(jī)會(huì)。期待與Orna公司才華橫溢的科技團(tuán)隊(duì)合作。

Orna公司首席執(zhí)行官Tom Barnes表示，很高興與默沙東合作，默沙東是一家致力于突破性科學(xué)的公司，他們已經(jīng)認(rèn)識到oRNA平臺(tái)可以為患者帶來的潛力。oRNA技術(shù)加上新穎的遞送解決方案旨在釋放RNA在治療和疫苗中的全部潛力。Orna和默沙東的綜合專業(yè)知識旨在加速RNA療法的開發(fā)，為患者帶來更好的治療選擇。

環(huán)形RNA（circRNA）因其首尾相接的環(huán)形結(jié)構(gòu)，能夠抵御細(xì)胞內(nèi)核酸酶的降解，因此更為穩(wěn)定，免疫原性也更低，成為線性mRNA的良好替代品。

環(huán)形RNA（circRNA）療法源于麻省理工學(xué)院（MIT）的Daneil Aderson團(tuán)隊(duì)于2018年在Nature Communications期刊發(fā)表的一篇論文。

該研究證實(shí)工程化circRNA可在真核細(xì)胞中穩(wěn)定、高效表達(dá)蛋白，開創(chuàng)了外源circRNA在真核細(xì)胞中表達(dá)蛋白的新應(yīng)用，也證明了circRNA是線性mRNA的有效替代品。

基于這項(xiàng)研究，Daneil Aderson和Alex Wesselhoeft等人于2019年創(chuàng)立了Orna Therapeutics。

這是世界首家利用circRNA開發(fā)新療法的公司。2021年2月，該公司完成首輪融資8000萬美元，并于2022年8月15日完成2.21億美元的B輪融資。

Orna Therapeutics目前公布了4條研發(fā)管線，分別是原位CAR-T細(xì)胞治療、DMD療法、新冠疫苗，以及1款未公開信息的管線。

Orna目前的主導(dǎo)項(xiàng)目的治療癌癥的原位CAR-T細(xì)胞療法。目前已有5款自體工程化CAR-T細(xì)胞療法獲得FDA批準(zhǔn)用于治療血液類癌癥，這些療法都需要使用慢病毒在體外基因工程改造自體T細(xì)胞，然后再擴(kuò)增并回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。這導(dǎo)致了CAR-T細(xì)胞療法價(jià)格高昂，而且很難控制這些改造后的T細(xì)胞在患者體內(nèi)發(fā)生了多少擴(kuò)增，失控的擴(kuò)增會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用——細(xì)胞因子釋放綜合征（細(xì)胞因子風(fēng)暴）。

而Orna使用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）向體內(nèi)遞送circRNA編碼的CAR，從而在體內(nèi)原位產(chǎn)生CAR-T。這與當(dāng)前的CAR-T細(xì)胞療法不同，它不再是一種活細(xì)胞藥物，而是更像傳統(tǒng)藥物，有半衰期，有表達(dá)高峰，會(huì)逐漸減少，使得治療結(jié)果更可預(yù)測，而且無需在治療前清髓，代表了一種價(jià)格更低、更安全的癌癥治療方法。Orna計(jì)劃在2024年將這款原位CAR-T療法推進(jìn)到臨床實(shí)驗(yàn)。

2022年5月16日，在美國細(xì)胞基因治療行業(yè)會(huì)議（ASGCT）上，Orna發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，五劑抗CD19 isCAR能夠完全清除急性淋巴細(xì)胞白血病小鼠異種移植模型中的腫瘤。此外，在該會(huì)議上，Orna還發(fā)布了LNP遞送circRNA編碼的微型肌營養(yǎng)不良蛋白在杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）小鼠模型中的治療效果。

Orna Therapeutics在其官網(wǎng)上表示，將線性mRNA的想法拋之腦后，創(chuàng)造完全工程化的環(huán)形RNA——oRNA，作為一種全新的RNA藥物，可以充分發(fā)揮RNA的潛力，并有望改變我們治療疾病的方式。oRNA技術(shù)在癌癥、再生醫(yī)學(xué)、蛋白質(zhì)替代、傳染病和自身免疫疾病等多個(gè)領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用潛力。將oRNA與新型遞送技術(shù)結(jié)合，有望開創(chuàng)RNA治療的下一個(gè)突破。

新冠疫情以來，mRNA疫苗大獲成功，同時(shí)，基于circRNA的mRNA疫苗和療法研發(fā)公司開始出現(xiàn)，Orna Therapeutics、Laronde，以及國內(nèi)的環(huán)碼生物、圓因生物、吉賽生物、科銳邁德等公司先后成立，并受到廣泛關(guān)注。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/d41587-022-00005-1https://www.merck.com/news/merck-and-orna-therapeutics-collaborate-to-advance-ornas-next-generation-of-rna-technology/

https://mp.weixin.qq.com/s/rl7H8e50OFs9qJwkqBBd_w

https://mp.weixin.qq.com/s/DDJKCVcXN9IYj5JkAYKKhA