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快 訊

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一直追蹤生物醫(yī)藥領(lǐng)域的前沿進(jìn)展，持之以恒，必然能夠建立起自己的知識(shí)體系?？吹郊?xì)分賽道的研究進(jìn)展，或成功或失利，都能在腦海中迅速找出既往儲(chǔ)備的知識(shí)并能夠在相對較快的時(shí)間內(nèi)完成輸出。本身也是自己知識(shí)體系不斷更新的過程，也期望能夠?yàn)榛诓煌枨蠖P(guān)注此號的朋友帶來幫助。

既往文章有提及，本身專業(yè)學(xué)的是ADC，現(xiàn)在從事的是雙抗等大分子生物藥，機(jī)緣巧合的是，ADC和雙抗都是現(xiàn)階段火熱的兩個(gè)研發(fā)領(lǐng)域。而兩條賽道并不是平行的，也有交叉點(diǎn)，那就是雙抗ADC。但進(jìn)展緩慢，且以失利者居多。

雙抗ADC賽道的最新失利來自于明星公司的潛力產(chǎn)品，即

美國上市的雙抗ADC公司Zymeworks，2022年經(jīng)歷了裁員25%，在研的

HER2雙抗ADC新藥ZW49

治療實(shí)體瘤的I期臨床數(shù)據(jù)不達(dá)預(yù)期，股價(jià)暴跌近50%。

既往，鑒于ZW-49具有的巨大潛力，

2018年，百濟(jì)神州與Zymeworks Inc.就ZW49及ZW25的臨床開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成了戰(zhàn)略合作。

值得一提的是，國內(nèi)Biotech賽道，鑒于PD-1靶點(diǎn)相關(guān)藥物競爭已經(jīng)深處白熱化階段。而ADC和雙抗，近期的BD屢創(chuàng)新高。我們摒除掉各種存在的提升市值的討論，單純從產(chǎn)品研發(fā)角度來看，ADC和雙抗都是潛力賽道，尚未處于競爭白熱化狀態(tài)。而任一賽道的研發(fā)進(jìn)展都是緩慢的。這就導(dǎo)致，諸多投資者對于相關(guān)公司以及相關(guān)產(chǎn)品，是否值得風(fēng)險(xiǎn)投資的舉棋不定。而現(xiàn)階段，正處于醫(yī)保談判的角逐期，如何有效幫助已經(jīng)深受打擊的社會(huì)資本，更為有效的選擇質(zhì)地優(yōu)良的產(chǎn)品，也期望通過雙抗ADC的研發(fā)進(jìn)展，給予一些啟示。雙抗ADC，我目前的看法是，尚不成熟。正如既往追蹤過的PDC賽道，在剛有概念跳出時(shí)，我認(rèn)為至少十年后再談。而也迎來了PDC的已獲適應(yīng)癥產(chǎn)品被撤銷的訊息。那雙抗ADC技術(shù)，也需要時(shí)間的沉淀，技術(shù)的積累。而有些企業(yè)，已經(jīng)迫不及待期望挖掘這個(gè)黃金賽道了。

2022年8月16日，CDE官網(wǎng)顯示，康寧杰瑞的注射用JSKN003臨床試驗(yàn)申請獲受理，用于治療實(shí)體瘤。這也是首個(gè)申報(bào)臨床的

國產(chǎn)雙抗ADC

。JSKN003是由康寧杰瑞自主研發(fā)的靶向HER2的雙特異抗體偶聯(lián)藥物（ADC)。該ADC藥物是在靶向HER2雙抗KN026基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)和改造而來的，

可同時(shí)結(jié)合 HER2的兩個(gè)非重疊表位，導(dǎo)致雙HER2信號阻斷，達(dá)到曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)用的效果。

接下來，我們從最經(jīng)典的Her2 ADC說起，從技術(shù)的角度上去分析，還需要走過哪些門檻。

HER2 ADC

近年來，隨著ADC技術(shù)的成熟，Her 2靶點(diǎn)的ADC藥物，如T-DM1和DS-8201（T-DXd），已經(jīng)在HER2陽性乳腺癌領(lǐng)域得到應(yīng)用，效果卓著。

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圖1?HER2 ADC在HER2低表達(dá)腫瘤中的作用模式?

以具有可切割連接子的ADC（抗體偶聯(lián)藥物）在HER2低表達(dá)腫瘤患者體內(nèi)的經(jīng)典作用模式為例，ADC藥物的作用機(jī)制如下：

單克隆抗HER2抗體與腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的HER2受體結(jié)合，形成ADC-HER2復(fù)合物；

ADC-HER2復(fù)合物通過細(xì)胞內(nèi)吞作用被腫瘤細(xì)胞內(nèi)化；

細(xì)胞內(nèi)的溶酶體蛋白酶切割連接子，藥物有效載荷被釋放；

化療藥物可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的細(xì)胞毒性效應(yīng)。

盡管腫瘤細(xì)胞上的HER2抗原密度較低，但較高的藥物抗體比可以提高抗腫瘤療效。

另外，就是旁觀者殺傷效應(yīng)：利用可切割的連接體，ADC可以被設(shè)計(jì)成促進(jìn)化療藥物從靶細(xì)胞釋放到細(xì)胞外周邊的類型，從而殺死周圍細(xì)胞，這些細(xì)胞可能表達(dá)也可能不表達(dá)ADC靶抗原，實(shí)現(xiàn)最大化清除腫瘤細(xì)胞的作用。

目前，已經(jīng)上市了三款靶向HER2的ADC藥物，還有眾多在研產(chǎn)品進(jìn)入到臨床后期階段，足見HER2靶點(diǎn)ADC藥物競逐的激烈程度。

表1?已上市HER2 ADC

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最為值得一題的是第三代ADC藥物DS-8201，由阿斯利康和第一三共聯(lián)合研發(fā)，通過將人源HER2抗體曲妥珠單抗通過四肽接頭與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑鏈接，靶向癌細(xì)胞，并將藥物遞送至細(xì)胞內(nèi)部。DS-8201的DAR高達(dá)8，即一個(gè)抗體分子上可偶聯(lián)8個(gè)化療藥物（Dxd）。在乳腺癌和胃癌領(lǐng)域，展示出非常優(yōu)異的治療效果。?

圖2?DS8201結(jié)構(gòu)示意圖

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DS-8201驚人的臨床療效正在改變傳統(tǒng)ADC領(lǐng)域低DAR搭配高毒性Payload的設(shè)計(jì)理念，高DAR搭配中毒性Payload或許是未來的發(fā)展方向。

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雙特異性抗體ADC進(jìn)展

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在單抗向雙抗，CAR-T向duoCAR-T進(jìn)行技術(shù)躍遷保持一致的是ADC也開始向雙特異性抗體ADC藥物進(jìn)行技術(shù)迭代。結(jié)合了雙抗和ADC優(yōu)勢的雙抗ADC藥物，能夠?qū)崿F(xiàn)下述兩點(diǎn)優(yōu)勢：

通過雙抗更加特異性地靶向腫瘤細(xì)胞, 增加藥物的安全性;

通過交聯(lián)作用促進(jìn)兩個(gè)靶點(diǎn)的協(xié)同內(nèi)吞, 在提高毒素進(jìn)入腫瘤細(xì)胞效率的同時(shí), 進(jìn)一步通過減少受體蛋白在細(xì)胞膜上的表達(dá)量來抑制腫瘤細(xì)胞生長信號從而達(dá)到更好的治療效果。

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Zymeworks：ZW-49

該領(lǐng)域目前研究尚處于早期探索階段，進(jìn)展最快的是ZW-49，是Zymeworks利用其專有的Azymetric? Bispecifics和ZymeLink? ADCs平臺(tái)共同開發(fā)得到的雙特異性抗體ADC藥物。

能夠同時(shí)特異性結(jié)合HER2受體的兩個(gè)非重疊表位，即帕妥珠單抗結(jié)合位點(diǎn)和曲妥珠單抗結(jié)合位點(diǎn)。以期在臨床應(yīng)用中，對于曲妥珠單抗、帕妥珠單抗，甚至TDM-1等新型ADC藥物耐藥的患者，起到良好治療效果。

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圖3??靶向HER2的藥物的作用機(jī)制

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ZW49的抗體部分采用了與ZW25（雙特異性抗體，同時(shí)結(jié)合HER2的兩個(gè)非重疊表位）類似的抗體結(jié)構(gòu)，通過Zymelink的技術(shù)，連接的Payload為化療藥物auristatin衍生的微管抑制劑，在患者體內(nèi)，理論上能實(shí)現(xiàn)與ZW25類似的HER2結(jié)合效果，從而在癌細(xì)胞內(nèi)部釋放攜帶的細(xì)胞毒性物質(zhì)，起到最大殺傷效果。

在小鼠腫瘤模型中，ZW49表現(xiàn)出比T-DM1和DS-8201更強(qiáng)的抗腫瘤活性。

圖4?來自Zymeworks公司幻燈

2021年1月，Zymeworks公布了ZW-49的I期臨床的部分?jǐn)?shù)據(jù)。結(jié)果顯示，ZW-49在所有治療方案和劑量水平上均顯示出抗腫瘤活性。在Q2W和Q3W兩種給藥方案中均觀察到部分環(huán)境（PR）和疾病穩(wěn)定（SD）。且在所有接受ZW-49治療的35名患者中，沒有出現(xiàn)治療相關(guān)的血液毒性、肺毒性及肝毒性。90%以上不良反應(yīng)為輕度或中度。

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圖5?MEDI-4276結(jié)構(gòu)示意圖

2022年9月在ESMO大會(huì)上，Zymeworks公司的重磅在研產(chǎn)品HER2雙抗ADC新藥ZW49治療實(shí)體瘤的I期臨床數(shù)據(jù)公開：數(shù)據(jù)顯示，截至2022年3月10日，76例患者接受了ZW49治療。其中28%為胃癌患者，22%為乳腺癌患者；70%的患者之前接受過HER2靶向治療。68(89%)例患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良事件；大多數(shù)嚴(yán)重程度為1或2級。3例報(bào)告了嚴(yán)重的TRAE，導(dǎo)致1例停藥；其他2例患者因TRAE而出現(xiàn)停藥。最常見的TRAE包括角膜炎(42%)、脫發(fā)(25%)和腹瀉(21%)。療效卻未達(dá)到預(yù)期。在使用2.5mg/kg Q3W的ZW49治療的29例可評估療效的患者中，ORR為28%，DCR為72%。

總的來說，ZW49雖然起到了減毒的效果，不到10%患者產(chǎn)生3級以上副作用，但其療效卻未達(dá)到預(yù)期。受此結(jié)果影響，Zymeworks當(dāng)日股價(jià)大跌30%。

阿斯利康：MEDI4276

其為雙表位四價(jià)HER2 ADC藥物。MEDI4276，以39S（表位類似于帕妥珠，全人源抗體，識(shí)別domain 2）為骨架，連接了trastuzumab（識(shí)別domain 4）的scFv結(jié)構(gòu)。39S和曲妥珠單抗的識(shí)別表位位于HER2 ECD的相反端，彼此相距>90 ?。DAR為4，linker為maleimidocaproyl linker，毒素為tubulysinwarhead。

但MEDI4276臨床開發(fā)，卻受到重挫，以至于終止開發(fā)。MEDI4276確實(shí)實(shí)現(xiàn)了對曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和TDM1治療耐受的患者，展現(xiàn)了一定療效。但毒性問題，卻造成整個(gè)項(xiàng)目的夭折。

在整個(gè)ADC領(lǐng)域，毒性問題主要的引發(fā)點(diǎn)，其實(shí)多數(shù)來源于linker/payload，而MEDI4276卻出現(xiàn)了一定程度的靶向毒性，引起DLT。所以，雙表位ADC在解決抗原低表達(dá)藥物無響應(yīng)問題的同時(shí)，其毒性問題，是非常值得思考的，也是一個(gè)非常大的隱患。在毒素毒性程度的選擇，甚至DAR的選擇上都要去有所思考，而非簡單粗暴行事。ZW49做了一定的改進(jìn)，目前，只展現(xiàn)了初步的臨床療效，并不驚艷，但尚未出現(xiàn)MEDI4276相關(guān)的嚴(yán)重的毒性問題，仍可以繼續(xù)爬坡，其后續(xù)結(jié)果仍值得期待。

結(jié)語

ADC藥物研發(fā)的原理雖然很明確，但是技術(shù)要求高、知識(shí)產(chǎn)權(quán)的空間比較窄，對新布局ADC管線的藥企依然有著較大的挑戰(zhàn)。尋找新靶點(diǎn)，提高腫瘤特異性，優(yōu)化連接子和偶聯(lián)方式，提高血液循環(huán)穩(wěn)定，達(dá)到瘤內(nèi)特異性殺傷將是ADC藥物的發(fā)展方向。

雖然許多創(chuàng)新技術(shù)尚未在臨床方案中得到驗(yàn)證，但是前期的研究成果依然令人鼓舞，相信不久的將來，ADC未來將會(huì)迎來更加輝煌的前景，或許也可以作用于其他疾病，而不僅僅是腫瘤治療，讓我們一起期待并為之努力。

參考文獻(xiàn)

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