阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease, AD）的病理變化（如淀粉樣蛋白和tau聚集）和腦血管?。╟erebrovascular disease, CVD）經(jīng)常共存，越來越多的文獻(xiàn)支持CVD的病理變化和影像學(xué)特征導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。用淀粉樣蛋白或tau PET對(duì)活體內(nèi)淀粉樣蛋白和tau聚集的AD相關(guān)變化進(jìn)行評(píng)估是目前最可靠的方法。

病理學(xué)、活體外影像病理學(xué)和活體影像研究表明，AD和CVD的生物標(biāo)志物之間存在地形相關(guān)性。根據(jù)對(duì)AD和非AD參與者的病理學(xué)研究，已經(jīng)提出頂葉WMH主要與淀粉樣蛋白和tau聚集繼發(fā)變性有關(guān)。病理學(xué)和影像病理學(xué)相關(guān)性研究表明，動(dòng)脈硬化或WMH與皮質(zhì)tau聚集之間存在關(guān)聯(lián)，尤其是在老齡人群的后部腦區(qū)?；铙w成像研究表明淀粉樣蛋白（而不是tau）、PET SUVR和WMH之間存在關(guān)聯(lián)。WMH也被認(rèn)為是AD的一個(gè)特征，因?yàn)樗c常染色體顯性遺傳的AD突變攜帶者有關(guān)。

然而，病理學(xué)的共存并不一定意味著因果關(guān)系，因此，盡管AD和CVD存在地形關(guān)聯(lián)，但仍不清楚AD和CVD是否是機(jī)制聯(lián)系的過程。建立AD和CVD生物標(biāo)志物進(jìn)展之間的時(shí)間關(guān)系可為潛在的機(jī)制關(guān)聯(lián)提供額外見解。

評(píng)估生物標(biāo)志物時(shí)間演變的一種方法是加速失效時(shí)間（AFT）模型，該模型假設(shè)給定生物標(biāo)志物的共同進(jìn)展模式，每個(gè)個(gè)體的進(jìn)展模式在時(shí)間上提前或推遲。每個(gè)個(gè)體可以被分配用于每個(gè)感興趣的生物標(biāo)志物的調(diào)整，該調(diào)整表示相對(duì)于群體平均值，個(gè)體在該生物標(biāo)志物上的進(jìn)展被估計(jì)得早或晚多少。這些個(gè)體調(diào)整的關(guān)聯(lián)將指示生物標(biāo)志物變化的時(shí)間關(guān)聯(lián)，例如，如果一個(gè)人在淀粉樣蛋白PET上進(jìn)展較早，那么這個(gè)人在WMH上也會(huì)進(jìn)展較早嗎？

近期，Nature子刊Nature Communications刊發(fā)了梅奧診所放射科Petrice M. Cogswell等的研究文章。該研究使用AFT模型來研究AD和CVD生物標(biāo)志物進(jìn)展時(shí)間的個(gè)體調(diào)整之間的關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于闡明AD（定義為病理性聚集的淀粉樣蛋白和tau蛋白的積累）與小血管腦血管疾病之間的關(guān)系非常重要。

該研究使用加速失效時(shí)間模型（accelerated failure time, AFT），在2406名梅奧衰老臨床研究和梅奧阿爾茨海默病研究中心參與者中，研究了腦血管疾病（白質(zhì)高信號(hào)和部分各向異性）和阿爾茨海默病（淀粉樣蛋白和tau-PET）生物標(biāo)志物的疾病軌跡之間的關(guān)系。該模型假設(shè)每個(gè)生物標(biāo)志物的共同進(jìn)展模式，每個(gè)個(gè)體的進(jìn)展模式在時(shí)間上較早或較晚，并由每個(gè)參與者的年齡調(diào)整表示。

圖1.年齡與主要AFT模型的PET或MRI結(jié)果之間的關(guān)系符合CSA+ADRC

表2. MCSA+ADRC中主模型擬合的協(xié)變量效應(yīng)

個(gè)體的淀粉樣蛋白和tau PET調(diào)節(jié)與WMH和FA調(diào)節(jié)的時(shí)間相關(guān)性非常弱（R=-0.07至0.07）；早期/晚期淀粉樣蛋白或tau時(shí)序解釋了WMH和FA調(diào)節(jié)<1%的變化。淀粉樣蛋白的早期發(fā)病與tau的早期發(fā)病有關(guān)（R=0.57，R2=32%）。這些--發(fā)現(xiàn)支持淀粉樣蛋白和tau聚集之間存在強(qiáng)烈的機(jī)制相關(guān)性，但不支持WMH或FA與淀粉樣蛋白或tau PET之間的機(jī)制關(guān)系。

AD生物標(biāo)志物（淀粉樣蛋白和tau PET）和已建立的CVD生物標(biāo)志物的個(gè)體調(diào)整（WMH和FA GCC）顯示出微弱關(guān)聯(lián)或無關(guān)聯(lián)。換言之，相對(duì)于群體，個(gè)體是否更早或更晚積累淀粉樣蛋白和tau，沒有提供關(guān)于它們何時(shí)會(huì)發(fā)展為WMH和胼胝體膝部白質(zhì)束完整性喪失的信息。

因此，盡管WMH和淀粉樣蛋白或tau可能共存于相似的腦區(qū)，但缺乏一種與另一種在個(gè)體水平上進(jìn)展的時(shí)間關(guān)系，這表明這些過程是通過獨(dú)立的機(jī)制發(fā)生的。這些機(jī)制過程的區(qū)別對(duì)于靶向治療的發(fā)展很重要，旨在減少心血管危險(xiǎn)因素的治療可能會(huì)減少CVD相關(guān)的影像學(xué)變化（WMH、FA）和相關(guān)的認(rèn)知能力下降。然而，預(yù)計(jì)改變CVD的進(jìn)程不會(huì)直接影響淀粉樣蛋白和tau積累的AD相關(guān)變化以及隨后的神經(jīng)退行性變和認(rèn)知能力下降。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-38878-8

參考文獻(xiàn)

Cogswell PM, Lundt ES, Therneau TM, et al. Evidence against a temporal association between cerebrovascular disease and Alzheimer's disease imaging biomarkers. Nat Commun. 2023;14(1):3097. Published 2023 May 29. doi:10.1038/s41467-023-38878-8

編譯作者：VOVEY （brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）